ワクチン接種後の炎症性疾患

ワクチン接種後炎症性症候群:新たな症候群


背景

ワクチンと神経炎症の関係には、一貫した分子生物学的基盤がある。最近の論文で、我々はこの種の関係をすでに分析している。

仮説

この論文では、ワクチンと神経炎症の関係を支持する新たな証拠を得た。さらに、HPVワクチンとある種の有害事象(AE)との関連を支持する分子基盤を見出した。ワクチン注射後に発現する末梢性の炎症性サイトカイン(IL-1β、IL-6、TNF-α)は脳に到達し、ミクログリア活性化後に神経炎症を引き起こす可能性があります。ワクチン注射後、著しい全身的な免疫活性化が起こり、急性の泣き声、発熱、落ち着きのなさ、食べないなどの反応性脳炎を示唆する徴候が現れることがあります。それは、不可逆的なダメージを与える前に反省すべき、脳への危険の警告である。また、HPVワクチン注射後に強く発現する炎症性サイトカインによるワクチン接種後炎症症候群の存在も仮説として挙げました。さらに、日本の女児にみられる複合性局所疼痛症候群(CRPS)をはじめ、世界の多くの女児が罹患している慢性疼痛の分子的説明も行っています。

結論

すべてのワクチンは神経炎症を引き起こす可能性がある。HPVワクチンは、慢性疼痛と神経炎症を特徴とするワクチン接種後の炎症症候群を引き起こす可能性がある。この場合、中枢性感作の現象が慢性疼痛に関連するすべての症状の原因となる。HPVワクチン接種後に分泌される炎症性サイトカインの強い発現は、HPVワクチン接種女児に不可逆的な神経学的結果をもたらす可能性のあるプロセスをもたらす。

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はじめに
ワクチンは重要な保健政策手段であり、感染症の歴史を変えてきた。近年,乳幼児に接種されるワクチンの数は増加し,免疫系や中枢神経系の発達が未完成である生後1年間に多くの接種が行われている.さらに、免疫系と脳は生涯にわたって結合しており、病めるときも健やかなるときも互いに依存し合っています[1]。さらに、同時に、それぞれの免疫学的挑戦は脳への挑戦であり、それぞれのワクチン接種は両者への挑戦でもある。ワクチンの注射のたびに、その種類にかかわらず、さまざまな量の炎症性サイトカインが産生され、局所的な作用と産生部位から遠く離れた場所での作用の両方を発揮する。

ワクチン注射後に産生される末梢性サイトカインは中枢神経系に到達することができるため、我々は最近の論文[2]で、これらのサイトカインがミクログリア(中枢神経系のマクロファージ)に影響を与えることができると仮定している。ミクログリアは、免疫チャレンジに対する主要な反応体であり、脳内におけるサイトカインやケモカインの主要な産生組織である。ミクログリアの活性化は、急性神経炎症の際に起こる最初の細胞イベントである[3]。さらに、認知機能と免疫機能は密接に関連しているため、発育期の免疫チャレンジのタイミングは、脳と行動に対する長期的な結果を決定する上で重要である [4]。

ワクチン接種後の有害事象(AE)は、人生の異なる時期(小児期または思春期)、および関与する異なる神経領域(脳または脊髄)に関連しているため、この記事では、ASDの退行型を扱い、HPVワクチンによって引き起こされる新しいワクチン接種後の炎症症候群の仮説を提示することにします。私たちの議論では、分子生物学を扱うのみであり、私たちの研究は、ワクチンに関する疫学研究とのあり得ない比較には適さない。この場合、我々の仕事は、ワクチン注射をこれら2つの臨床的実体に結びつける生物学的妥当性を説明することである。そのため、この2つのトピックについて発表された特定の科学文献のレビューも進め、我々の科学的仮説を支持する証拠を見つけることにする。

自閉症スペクトラム障害ASD)と神経炎症
前回の論文[2]では、ASDにおける免疫学的側面について述べたが、本論文では、さらに追加的な知見を報告する。ASDは、コミュニケーションや社会的相互作用におけるさまざまな障害、および制限された興味や反復的な行動によって特徴づけられる、広範な神経発達疾患である。退行性自閉症の場合、健常者として生まれ、見かけ上正常な発達を遂げ、その年齢に達している。 逆行性自閉症の場合、健康に生まれ、一見正常な発達をし、発達のマイルストーンに達していた(カルテに明確に記録されている)子供が、予定されているワクチンを接種した直後に突然自閉症様の症状を発症する[5]。


ASDにおける炎症性サイトカインの役割を支持する研究が増えてきている。ASDの病因に関する研究の新たな焦点は、神経炎症がバイオロジカモデルの根底にある主要な候補の1つであることを示唆している[5]。IL-1β、IL-6、IL-8の血漿レベルはASDの子どもで増加し、退行性自閉症、さらにコミュニケーションの障害や異常な行動と相関していました[6,7,8]。Vargas [9]は、自閉症患者の大脳皮質、白質、小脳に活発な神経炎症プロセスを示した。免疫細胞化学的研究により、ミクログリアの顕著な活性化が示された[5]。

脳と免疫系は表裏一体であるため、免疫活性化事象は発達過程の長期的な軌跡と機能に影響を与える可能性がある[10]。新生児の免疫系は、出生時に、無菌環境から病原体、微生物、毒素に満ちた世界へと移行し、新生児を効果的に防御しなければならないという重大な課題に直面しています。免疫系を活性化し、発達中の脳や行動に影響を与える可能性のある課題は、生後間もない頃の感染症だけではありません [1]。

1.1 遺伝子と環境

ASD患者の脳では、免疫プロセスに関与する遺伝子ネットワークが過剰に発現している[11,12]。ヒトのコミュニケーションと行動パターンは、多数の遺伝子と、ヒト胎児発生の初期段階で形成され組織化されたこれらの遺伝子間の複雑なオーケストラ的コミュニケーションによって支配されている[13]。

発達中のヒトの脳は、環境中の有害物質への曝露に対して極めて脆弱である[14]。さらに、胎児脳は、突然変異を引き起こし、胎児脳発達のよく組織化されたパターンを中断させることができるいくつかの合成化学物質の主要なターゲットになることがあります。胎児の脳の発達を阻害する環境物質は、出生後にも大きな悪影響を及ぼす可能性があります。実際、汚染物質は胎児の脳細胞に遺伝子変異を誘発する可能性がある [13] 。そして、これらの影響は、曝露された時間、汚染された化学物質の混合物の組成、および発達のその特定の段階における胎児の特定の脆弱性に依存する。例えば、細胞前駆細胞への損傷は、その先祖の前駆細胞に依存する細胞集団が欠落しているため、細胞成分の喪失をより大きくする可能性がある。さらに、エピジェネティックな修飾により、あるタイプの脳前駆ニューロンが別のタイプに変化することもある[15]。エピジェネティックな変化は、遺伝子型の変化を伴わずに表現型の変化をもたらす。ディーゼル排気ガスなどの毒素、モルヒネアンフェタミン、アルコールなどの薬物は、TLRシグナルを誘発することがあります [16]。さまざまな環境刺激は、直接的に、あるいはアラミン経路を介して間接的に、TLRシグナル伝達を誘発することがあります。HMGB1は、壊死した細胞から放出されるクロマチンユビキタスな成分であり、炎症性の挑戦や生物学的ストレスを受けた細胞から活発に分泌されます。HMGB1は、TLR4を介して脳のミクログリアを活性化する[16]。

1.2 ASDにおける末梢性サイトカイン

IL-1β、IL-6、TNF-αなどの炎症性サイトカインは、免疫系と神経系のコミュニケーションにおいて最前線にあると考えられ、特に高濃度で存在する場合、正常な脳機能における生理的および神経保護の役割を助けたり、有害な作用から脳疾患を引き起こしたりという二重の役割を持っている [17]。サイトカインプロファイルの変化は、生後間もない子どものASDと一貫して関連している[18]。サイトカインは、神経伝達物質機能、神経内分泌活動、神経発生、および脳回路への変化への影響を通じて、行動に影響を及ぼす可能性がある [19] 。末梢性サイトカインのシグナルは、体液性、神経性、細胞性の3つの経路で脳に到達すると考えられている[19,20]。血液脳関門(BBB)は、主にIL-1、IL-6、TNF-αなどのサイトカインのエネルギー依存性、飽和性、担体介在性の輸送系を有している[21,22]。BBBを構成する内皮細胞がこれらの末梢性サイトカインと接触すると、NO、プロスタグランジンE2、IL-1、IL-6など、神経機能に影響を与えることが知られている炎症性サイトカインなど様々な免疫分子が脳実質内に分泌される[23]。

末梢性サイトカインの脳への侵入は、異なる作用を決定する。脳は、炎症性サイトカインであるIL-1α、IL-1β、TNF-α、IL-6などのサイトカインを、病気の分子シグナルとして認識する[24]。IL-1βとIL-6の上昇は、定型的な行動の増加と関連している。正常な発達と正常な脳機能を達成するためには、正常なレベルのIL-1βとそのIL-1ra受容体アンタゴニストが必要である。TNF-αは炎症の中心的な制御因子であり、ASDの子供の脳脊髄液で上昇している[25]。

1.3 ミクログリア

ミクログリアは、神経細胞シナプス、血管と関連している。ミクログリアは脳の多機能免疫細胞であり、神経実質の防御、脳内の免疫反応に関与している。また、ミクログリアはBBB機能が不完全な部位、例えば、脳室周囲器官(CVO) や、終板、交連下器官、脳弓下器官、最後野、下垂体後葉、正中隆起、松果体、脈絡叢に集中している [26]. アメーバ状ミクログリアは、不適切な上皮性軸索と細胞の残骸を除去する。最近の [27] による研究では、発達中の胚性脳におけるシナプス刈り込みと回路形成において、ミクログリアが中心的な役割を担っていることが示された。

神経膠の活性化とその自然免疫反応は、自閉症に寄与していると報告されている [28]。ミクログリアの活性化は、自閉症患者において生涯(発達の初期を含む)存在し、自閉症の発達に重要な役割を果たすと報告されている[29]。自閉症脳に対して行われた剖検研究では、皮質および皮質下白質ならびに小脳において、ミクログリアの著しい活性化[28]とミクログリア活性化による持続的な神経炎症応答が明らかになった。自閉症の脳では、さまざまな炎症性サイトカインが発現していた。

活性化するとミクログリア細胞は炎症性サイトカイン/ケモカインを分泌することが知られており、MCP-1などの炎症性ケモカインの存在は、活性化したミクログリアによって、あるいは皮質神経細胞の異常部位に単球/マクロファージを動員して、自閉症の病因になるとされている[28]。さらに、脳内の過剰なグルタミン酸ニューロンシナプス結合に悪影響を及ぼすため、活性化したミクログリアが放出する興奮毒素グルタミン酸も重要な問題である [30]。ミクログリアはまた、一酸化窒素(NO)、活性酸素種(ROS)、サイトカインなどの毒性因子の分泌によって細胞毒性作用を示す [31]。

1.4 ミクログリアのプライミング

ミクログリアの活性化は、全身的な免疫活性化の後、通常数分以内と非常に速く、免疫賦活作用につながる。刺激により、ミクログリアは膨大な数のサイトカインを産生し、そのうちのいくつかは神経栄養および神経保護機能を有することが知られている [31]。実際、IL-10とTGF-βは抗炎症活性を持ち、IL-6は神経栄養活性と炎症促進活性を持つことが知られている[31]。

ミクログリアは、過度に強くない最初の免疫刺激によって、安静な表現型からプライミング状態に切り替わることができる。例えば、軽度の頭部損傷や低酸素のエピソードは、ミクログリアを安静状態から、酵素や遺伝子の活性化はアップレギュレートされるが、活性免疫分子、主に炎症性サイトカインやケモカインは放出されない機能状態に切り替えることができる[32]。2回目の免疫刺激により、これらのプライミングされたミクログリアは、プライミングされていないミクログリアよりもはるかに高濃度で炎症性サイトカインやケモカインを放出するようになった[32]。

全身的な免疫刺激は脳のミクログリアをプライムすることができる。つまり、その後の脳障害または全身的な免疫活性化のいずれかが、脳内で拡大した免疫反応を引き起こすことになるのである [32]。生涯を通じての免疫事象、神経毒性金属への曝露、農薬・除草剤・殺菌剤への曝露、頭部外傷、その他の要因により、ミクログリアのプライミングと活性化に伴うエピソードが生じ、視床下部、側頭葉(海馬、線条体扁桃体、内嗅皮質)、前頭前野といったCNSの最も脆弱な部分のニューロンの喪失が進行しうる [32]。

乳幼児においては、妊娠中の母親のワクチン接種、子宮内感染、出生後早期の感染など、プライミングイベントは様々な原因によってもたらされる可能性がある [33,34] 。他の例では、プライミングイベントは、通常出生時に行われる最初のワクチン接種で生じることがある(B型肝炎)。一度プライミングされると、その後のワクチン接種、特に前回の接種から数ヶ月以内に、ミクログリアが完全に活性化され、発達中の脳では、異常な経路の発達をもたらす可能性がある [35-38]。自然感染でもこのような神経破壊的な反応が起こるが、ワクチン接種はより高いレベルの免疫活性化をもたらし、免疫反応は自然感染よりも長く、時には何年も続くことがある [32]。

末梢での炎症が脳での免疫反応を促進することはよく知られている [39] 。免疫学的記憶は適応免疫系の細胞にのみ存在するという長年の仮説に反して、最近の証拠では骨髄系細胞も記憶作用を示すことが示されている[40,41]。例えば、ある種の免疫刺激によって血液中の単球が訓練され、その後の免疫刺激に対して増強された免疫反応を起こすようになるのである[42,43]。一方、他の刺激では、その後の刺激に対する免疫寛容/炎症反応の抑制が誘導される[43,44]。

自然免疫記憶は、in vitroでは数日間、in vivoでは循環単球で3ヶ月間持続し、培養細胞ではエピジェネティックなリプログラミングによって維持され、in vivoでもクロマチンの明らかな変化がみられる [43,45,46].しかし、トレーニングは病原体の排除を強化するため末梢では有益であり [47,48] 、耐性は免疫抑制の結果感染率が高くなるため有害であり [44] 、トレーニングは神経病理を促進するが、耐性は緩和する [49] とされている。

要約すると、自然免疫記憶は、環境刺激に応答して発生し、その後の免疫応答を変化させる骨髄系細胞の可塑性の重要なメカニズムである [49]。免疫学的刷り込みは、訓練と寛容の2種類に区別される。これらはエピジェネティックな変化を介して、それぞれその後の炎症を増強または抑制する [49]。末梢に適用された炎症刺激は、脳内で急性の免疫訓練と寛容を引き起こし、少なくとも6ヶ月間持続するミクログリアの差次的なエピジェネティックなリプログラミングにつながる [49] 。末梢的に適用された個々のサイトカインは、脳における免疫記憶作用を誘発することもある [49]。

1.5 危険な酸化種

ミクログリアから分泌される有害物質の多くは、スーパーオキシドアニオンラジカル、過酸化水素、一酸化窒素、ペルオキシナイトライト、二酸化窒素を含む活性酸素と窒素種(RONS)である(Blaylock, 2004)。スーパーオキシドは、NADPHオキシダーゼという酵素によって生成される。ミクログリアが産生するロンは、健康な神経細胞を死滅させるだけでなく、酸化ストレスを引き起こし、ミクログリアがさらに活性化するための呼び水となります (Kaur and Eng-Ang, 2012)。活性窒素種は、ミクログリア活性化時に発現が増加する誘導性アイソフォーム(iNOS)を含む一酸化窒素合成酵素によって産生される[31]。iNOSは、低酸素傷害や感染症など特定の条件下で活性化したミクログリア細胞による炎症時にのみ発現する[31]。活性窒素種は神経毒であり、血管系を損傷し、ミトコンドリア呼吸鎖を障害することが可能である。NOは、血流の調節から強力な神経毒に至るまで、脳内で複数の役割を担っている。これらの作用は、細胞の発生源と発生量に依存する[31]。ミクログリアでは,iNOS と食細胞 NADPH オキシダーゼが同時に活性化され,非常に強力な酸化剤であるペルオキシナイトライトが生成される [31].このペルオキシナイトライトの生成は,NADPH オキシダーゼの活性化によって引き起こされる.

2- AE(別名 AEFI)の因果関係評価。
ワクチン接種後の副反応(AE、AEFI)の分野では、2つの大きな問題がある。

・WHO
・ワクチンのデータシートに存在するアンバランスな報告システム。


2.1 第一の問題:WHO

2018年1月、WHOは頭文字AEFIで示される副反応のカタログ化の方法に関する文書を作成する。WHOはこう述べている。"因果関係の評価とは、AEFI症例に関するデータの系統的レビューであり、事象と受けたワクチン(複数可)との因果関係の可能性を判断することを目的とする"[50]とあります。また、次のように明記されている。「個人レベルでは、単一のAEFI症例報告に基づいて、特定のAEFIと特定のワクチンの間の明確な因果関係を確立することは通常不可能である」 [50]と明記されている。すべての副反応は症例報告であるため(1人のワクチン接種者に発生するため)、それらを除外すると、結果としてすべてのワクチン後副反応が除外されることになる。さらに,報告症例は,個々の症例報告を排除したこの評価システムでは,決して存在しない一連の報告を形成する.

AE の報告が規制当局の報告書に載らないことを示す実例がある。MMRV(麻疹、おたふくかぜ、ルベオラ、水痘)ワクチンによる一過性好中球減少症の 2 例は、イタリア医薬品庁(52)に報告され公表されているが(51)、庁報告書には掲載されない(53)。

2.2 第二の問題点:ワクチンのデータシート

欧州で広く使用されているワクチン[54]を例にとると,副作用は単一の症状の頻度を報告してカタログ化されているが,同一被験者の反応の組み合わせに関するデータはないことにすぐに気づく(GSK, 2018)。Infanrix Hexaは、ジフテリア破傷風、百日咳、B型肝炎、ポリオ、インフルエンザ菌b型による疾患に対する乳幼児の一次接種及びブースター接種を適応としているが、臨床試験(16,000人以上の被験者データ)及び市販後調査において以下の薬剤関連副作用が報告されている(GSK, 2018)。

ごく一般的な有害事象(≧ 1/10 投与量)

  1. 食欲がなくなる。
  2. 泣き声異常、痛み。
  3. イライラする。
  4. 38°C以上の発熱

これらの症状が同一人物に見られることから、ワクチン注射後に分泌される炎症性サイトカインによるワクチン接種後の反応性脳内炎症が示唆される。


2.3 ワクチン接種後の反応性脳内炎症

生後2年間、特に冬期には、免疫系はしばしばいくつかの感染性の課題に取り組んでいる。これらは、ワクチン接種スケジュールの採用に連動した、免疫チャレンジに加えられた免疫刺激である。

ワクチン注射後、特に1回の診察で幼児に複数回接種した場合、急性泣き、発熱、落ち着きのなさ、食べないなどの反応性脳炎を示唆する徴候とともに、著しい全身性の免疫活性化が起こることがあります [32,36] 。この反応が起こった場合、自然免疫系が「脳内で耐性が低くなったことを忘れる」ように、少なくとも6ヶ月間はワクチン接種スケジュールを中断する必要がある。そうしないと、特にワクチン接種のたびに産生される末梢性サイトカインによってミクログリアがストレスを受け続けた場合、神経炎症が深刻なダメージをもたらす可能性があります。これは脳への危険の警告であり、予防接種を続けるか(小さな子供の健康を危険にさらす)、逆に「prum non nocere(=何よりもまず、害をなすなかれ)」の原則を尊重し、予防接種を中止するかを選択することができます。

 

ワクチン接種後炎症性症候群:新しい症候群
ヒトパピローマウイルスワクチン(HPVワクチン)は、多くの科学文献で主張されているように安全でも有効でもありません。これらのワクチンは抗ウイルスワクチンですが、抗腫瘍ワクチンではありません[2]。前回の発表では、これらのワクチンの安全性と有効性が主張されている問題について取り上げました[2]。この論文では、HPVワクチンによって引き起こされる新しいワクチン接種後の炎症症候群という我々の仮説を支持する分子生物学について述べます。

ワクチンを接種した若い女性は、ワクチン型の有病率が低いにもかかわらず、あらゆるHPV型感染(発がんリスクの高い型と低い型)の有病率が高く、ワクチン型以外のリスクの高いウイルス感染も高いことが示されたことだけを覚えておこう[55]。

3.1 副反応の歴史

日本では,HPVワクチン接種時期に,慢性局所疼痛症候群(CRPS),自律神経・認知機能障害などHPVワクチン関連症状の発現が重なった[56].Brinth [57]は,HPVワクチン接種と密接な関係で起立性不耐性,頭痛,疲労,認知機能障害,神経障害性疼痛などの症候群が始まった多数の患者の特徴を報告している.オランダのLarebでは、Cervarix接種後の長期にわたるAEに関する相当数の報告を受けている [58,59].

3.2 HPVワクチンと痛み

サーバリックスの添付文書[54]には、以下のように報告されている。20%の被験者が痛みを感じ、20%の被験者が疲労感を感じたと報告されている。ガーダシル4の添付文書[60]には、ガーダシル投与後に頭痛、発熱、悪心及びめまい、注射部位局所反応(疼痛、腫脹、紅斑、そう痒症及び打撲)が発現したことが報告されている。ガーダシル9の添付文書[61]では、接種した女児のほぼ90%に疼痛が認められると報告されている。

3.3 HPVワクチンと痛み:分子的基盤

ワクチン接種により、常に炎症が生じる。炎症が生じると、組織に常駐する免疫細胞や動員された免疫細胞が分子メディエーターを分泌し、侵害受容器ニューロンの末梢神経終末に作用して痛みの感作を引き起こす。侵害受容器の末梢神経末端には、炎症時に放出される分子メディエーターを感知する受容体とイオンチャンネルが存在する。侵害受容器ニューロンは、免疫細胞由来のサイトカイン、脂質、プロテアーゼ、および成長因子の受容体を発現している。循環血漿中のサイトカイン/ケモカインの高値は、ガーダシル4? ワクチンの初回接種後に観察され、炎症性サイトカインは、サーバリックス ワクチンの1回目と3回目の注射後に上昇した [62,63,64].

要約すると、ワクチン注射後に産生される炎症性サイトカインは、侵害受容器ニューロン上に存在する特異的受容体を刺激することができるのである。実際、侵害受容器ニューロンは、マスト細胞、マクロファージ、好中球が産生するTNF-α、IL-1β、IL-6によっても感作される[63]。これらすべての炎症性サイトカインは、ワクチン注射後に産生されます。

3.4 痛みの処理

痛みの処理を理解することは、HPVワクチンによって引き起こされるワクチン接種後の炎症性症候群の根源を特定するための基本的なものである 。これは,ワクチン注射部位での炎症性サイトカインの発現から始まり,体性感覚野に到達する複雑な道筋である.


3.5 侵害受容器

生理的痛みは、末梢組織を支配し、侵害刺激によってのみ活性化される特殊な感覚侵害受容器線維によって開始される [61] 。侵害受容器が刺激されると、活動電位が発生し、侵害受容性Aδ線維およびC線維の軸索に沿って、後根神経節(DRG)を経て脊髄後角の軸索末端に伝搬する [63]。神経損傷がない場合、短時間の低周波C線維刺激でミクログリアが活性化され、行動性痛覚過敏が生じる [64] 。

侵害受容器はサイトカインに直接反応することで、炎症組織の免疫反応を直接「感知」することができる。したがって、本質的に侵害刺激感知器であるだけでなく、炎症センサーでもある [65]。さらに、TNF-αは炎症反応の重要なレギュレーターであり、鎮痛剤の産生増加に関与している [64]。

3.6 2次ニューロン

疼痛回路に関与する2次後角ニューロンは、2つの大まかな特徴 を持つ集団として存在する。脊髄でシナプスした後、2番目のニューロンは脊髄路を走 行し、正中線を横切って視床棘路を走り、そこで再びシナプ スし、次のニューロンは体性感覚皮質に移動する。ここで、インパルスは「ペインマトリックス」と総称される異なる領域で処理されるため、痛みの性質を知覚することができるのです。

3.7 神経障害性疼痛と炎症性疼痛

末梢神経損傷は、脊髄ミクログリアを活性化させる。これにより、後角ニューロンの特性が持続的に変化し、中枢感作が始まり、神経障害性疼痛が発症する [66] 。逆に、炎症性疼痛は、組織の損傷/炎症によって開始される。どちらも、損傷部位と隣接する正常組織での過敏性が特徴である [67] 。

3.8 慢性疼痛

炎症性疼痛、神経障害性疼痛、癌性疼痛などの慢性疼痛は、末梢神経系では末梢感作として [68,69] 、中枢神経系では中枢感作として [69,70] 、神経可塑性の発現であることは、現在ではよく知られるところである。

慢性疼痛では、知覚と疼痛管理のルールが変化する。実際、末梢レベルでは、侵害受容器が感作され、過剰な興奮性が生じる(末梢性感作)。一方、中枢レベルでは、脊髄、脳幹、皮質ニューロンで興奮性シナプス伝達が増加し(中枢性感作)、転写、翻訳、翻訳後の調節により引き起こされる[71]。

3.9 末梢性感作

国際疼痛学会(IASP)の末梢感作の定義は、「末梢にある侵害受容ニューロンの受容野の刺激に対する反応性の増大と閾値の低下」である[72]。そして、末梢感作は求心性侵害受容ニューロンの過興奮性を誘発する [63]。

3.10 中枢性感作

中枢性感作のIASPによる定義は、「正常または閾値以下の求心性入力に対する中枢神経系の侵害受容ニューロンの反応性の増大」である [73]。そして、中枢感作とは、中枢神経系のメカニズムに よる痛みの増幅を指す。細胞レベルでは、中枢感作は侵害受容ニューロンの機能状態を変化させる複数の過程から生じる [74]。中枢感作は、痛覚に対する反応を高める。感受性の高まりは、痛みを伴わない刺激から痛みを 感じたり(アロディニア)、通常の痛み刺激から得ら れると予想される痛みよりも大きな痛み(痛覚過敏)をもた らすことになる。

3.11 末梢性及び中枢性感作の作用

侵害受容器における末梢の感作は、慢性疼痛の発症 [75] と急性疼痛から慢性疼痛への移行 [74] に不可欠であるが、中枢の感作は疼痛の慢性性を制御し、損傷部位を超えた疼痛の広がりを引き起こし、疼痛の情動・感情面に影響を及ぼす [62] 。

3.12 脊髄ミクログリア

脊髄ミクログリアは、脊髄から離れた末梢の損傷に反応し、中枢神経系に神経炎を引き起こすことができる [70] 。脊髄グリアの活性化は、神経障害性疼痛を誘発するのに必要かつ十分なものである [74] 。アストロサイトは、神経伝達物質のリサイクル、血液脳関門の形成、細胞外イオン濃度の調節、シナプス伝達の調節など、数多くの重要な機能を担っている[75]。

3.13 侵害受容器はミクログリアとアストロサイトを活性化する

強く反復する侵害刺激の場合、侵害受容神経線維の脊髄 末端から大量のシグナル伝達分子が放出され、ミクログリア とアストロサイトが活性化され [76] 、場合によっては、硬膜マ スト細胞の脱顆粒、血管拡張、血液・脊髄関門の障害、 T細胞の脊髄実質への動員をもたらす [77] 。これにより、ケモカインやサイトカインを含む炎症性メディエーターが脊髄に放出される。Hathway [63]は、神経損傷がない場合、短時間の低周波C線維刺激が、行動性痛覚過敏を引き起こすマイクログリアの活性化に十分であることを示している。

3.14 慢性疼痛における神経炎症

神経炎症(末梢および中枢神経系)は、シナプス可塑性の現象である中枢感作と、疼痛刺激後の中枢疼痛経路における神経細胞の反応性の増加を介して、広範囲の慢性疼痛を引き起こし、コントロールしている [78] 。神経炎症の特徴は、脊髄や脳でミクログリアやアストロサイトなどのグリア細胞が活性化され、炎症性サイトカインやケモカインが放出されることである[78]。中枢神経系におけるサイトカインやケモカインの持続的な増加は、身体の複数の部位に影響を及ぼす慢性広範疼痛も促進する[78]。

3.15 CRPS タイプ I

神経損傷が確認されていない人はCRPSⅠ型に分類され、CRPSⅡ型では、関連する確認された神経損傷が存在する。神経損傷がない場合に生じる痛みは、侵害受容性疼痛である。侵害受容性疼痛という用語は、体性感覚神経系が正常に機能しているときに生じる痛みを表すために用いられ、神経障害性疼痛に見られる機能異常と対比される[71]。CRPSは、既知の外傷や他の病変の通常の経過とは時間的・程度的に一見不釣り合いな継続的な(自発的・誘発的)四肢痛を特徴とする一連の疼痛状態(CRPSタイプIの侵害受容性疼痛)を説明するものである。痛みは局所的で(特定の神経領域や皮膚分節ではない)、通常、遠位優位である [79] 。CRPS-Iの症状には、自発痛(皮膚に伝わる「焼けるような」痛み、深部組織に伝わる「痛い」痛み)、および機械的痛覚過敏、機械的ロディニア、冷感アロディニア、時には熱過敏などの様々な刺激誘発性異常痛覚が含まれる。その他、血管運動や体液調節の障害、皮膚、毛髪、爪、骨などの栄養変化、ジストニアなどの運動異常などがある[80]。

したがって、CRPSの初期には、古典的な炎症の徴候(水腫、発赤、温熱、機能障害)がすべて顕著であることから、最も顕著なメカニズムは炎症過程であると考えられる [81]。炎症性サイトカイン(TNF-αとIL-6)は、CRPS患者の患肢と非患肢の皮膚水疱液で高値が確認されている。CRPS 患者では、脳脊髄液中の IL-1β と IL-6 の濃度が他の被験者と比較して有意に上昇した [83,84].疼痛性ニューロパチー患者の血中TNF-α濃度は、健常者や非疼痛性ニューロパチー患者と比較して2倍であった[85]。IL-1βはサブスタンスPの放出を増加させるため、感覚ニューロンの伝達を調節することができる[86,87]。したがって、CRPS type IはCSF中のIL-1βとIL-6の高値、および血中のTNF-αの高値と関連している。さらに、これらの炎症性サイトカインは、HPVワクチン注射後に強く発現している。