免疫興奮毒性による神経変性を抑制し、中枢神経系内の修復を促進する天然植物産物および抽出物（続き）

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緑茶および白茶の抽出物と脳の保護
緑茶抽出物とAD
オメガ3脂肪酸と神経細胞保護作用
ADモデルにおけるレスベラトロールとAβクリアランス
栄養補助食品によるミクログリア活性化の抑制
ミトコンドリアエネルギーの回復
マグネシウムと神経保護
結論

緑茶および白茶の抽出物と脳の保護

緑茶および白茶には、カテキンと呼ばれる、中枢神経系に著しい有益な作用をもたらす化合物が多数含まれています。クルクミンや他の多くのフラボノイドと同様に、緑茶抽出物は強力な抗炎症および抗酸化剤であり、免疫の過剰反応を抑制し、金属をキレートし、抗発癌特性を有する[156,159]。白茶は若い収穫茶であり、緑茶が有するよりも高レベルのカテキンを有している。

緑茶の主成分は、EGCG、エピカテキンガレート（ECG）、エピカテキン（EC）です。研究の大部分はEGCGに焦点を当て、その抗発癌作用と神経保護作用に向けられたものである。多くの神経疾患において観察される共通の病理反応のひとつに、間欠的な低酸素・虚血があります。最近の研究では、血管性認知症が散発性タイプの認知症に急速に追いつきつつあり、ADにはかなりの血管性要素があることが示唆されています[204]。

緑茶ポリフェノール（GTP）、特にEGCGは、虚血性脳卒中モデルにおける低酸素／虚血性組織損失を著しく減少させ、部分的にはカスパーゼ-3の阻害によってそうなる可能性がある[100,262]。重度の低酸素は炎症の著しいアップレギュレーション、関連するフリーラジカル生成および膜脂質過酸化を引き起こす[29,267]。虚血/低酸素症は、アラキドン酸から炎症性の高いプロスタグランジンPGE2へのCOX-2代謝のアップレギュレーションによって脳内の炎症を誘発し、血管透過性と血管拡張を増加させる[141]。さらに、虚血/低酸素は、炎症に関連する脳内の多くの遺伝子を活性化し、神経破壊モードでミクログリアの活性化をもたらす[79,206]。海馬と前頭前野は、低酸素および虚血事象に対して特に敏感で、これは重大な認知障害を引き起こす可能性がある[79]。ビアカレイン、ケルセチン、クルクミン、ルテオリン、シリマリン、ヘスペリジン、レスベラトロール、およびその他多くのポリフェノールは、多くの細胞シグナル伝達プロセスを調節し、遺伝子活性化を制御することによって虚血/低酸素媒介損傷を低減できる[39,76,77,101,143]。

Burchhardtらは、断続的な低酸素または通常の室温にさらされたSprague-Dawleyラットを用いて、緑茶抽出物の保護作用を実証しました[33]。断続的な低酸素にさらされた動物は、大脳皮質で高レベルの脂質過酸化を実証したのです。GTPを与えた動物は、過酸化脂質のレベルが33％減少した。海馬CA1領域のPGE2レベルは、間欠的低酸素にさらされた動物で有意に上昇したが、間欠的低酸素中にGTPを与えた動物では、これが劇的に抑制された。他の研究では、GTPは間欠的低酸素に関連するグリア活性化を有意に減少させた[79]。

緑茶抽出物とAD

ADは、TBIと同様に、現在、慢性炎症性疾患であると考えられているため、研究者は、AD病態生理学に対する緑茶抽出物の抗炎症作用を検討した。いくつかの研究は、EGCGがプロテインキナーゼC活性を調節することによって可溶性アミロイドβ-タンパク質前駆体（sAPP）処理を変更できることを示している[138,139]。加えて、EGCGは、おそらく活性化タンパク質1（AP-1）および核因子カッパB（NF-κB）によって媒介する炎症細胞シグナルカセットを阻害することによって、炎症性サイトカインの活動を阻害することができる[2,85]。 EGCGはまた、多くの神経変性疾患および脳外傷において重要な役割を果たすサイトカインであるTNF-αの発現を減少させる[185]。

Rezai-Zedhehらは、EGCGの94％純粋抽出物を使用することにより、この抽出物に曝露したADマウスモデル（TgAPPsw）のニューロンが、AβPP処理中のアミロイド生成代謝物経路から非アミロイド生成αセクレターゼ処理に切り替え、Aβ生成を著しく低減し、脳保護レベルのsAPP-αを顕著に増大することを発見した［1,200］。この研究はまた、APP処理に対するEGCGの有益な作用は末梢性ではなく、むしろ中枢性CNS作用であったことを示しました。その作用は、時間および用量依存的であった。EGCGは、可溶性Aβ1-40,42（それぞれ54％と44％）および不溶性Aβ1-40,42（それぞれ47％と38％）の両方を減少させた。さらに、EGCG処理した神経細胞では、αセクレターゼによる切断が40％増加し、総Aβ量と逆相関していることが観察された。14ヶ月齢のマウス脳では、海馬および皮質脳領域において、Aβの沈着が有意に減少した（それぞれ47～54％、35％および46％減少した）。EGCGはβセクレターゼを抑制せず、むしろその作用はほとんどαセクレターゼ刺激による二次的なものであった。興味深いことに、ガロカテキンとカテキンの単独または併用により、EGCGの脳内Aβ蓄積抑制能が著しく低下することが判明したのである。彼らは、病的なAPPプロセッシングを抑制する精製EGCG単独の能力は、緑茶抽出物全体の能力よりはるかに大きいと結論づけた。

α-セクレターゼによって生成されたsAPPは、神経栄養およびシナプトトロフ作用の両方を有する、神経保護的であることを強調すべきである[61]。神経外傷の場合、および自然神経変性疾患と同様に、APP処理は保護脳sAPPを減らすように迂回される[196]。

クルクミンと同様に、緑茶抽出物およびEGCGは、鉄および銅に対する強力なキレート剤である[111]。緑茶カテキンおよびクルクミンはともに、ADおよびPDの両方に強く関連するいくつかの神経毒性金属を結合して中和する[113,125]。実際、EGCGはデクスフェリオキサミンよりも大きな鉄結合能を有する [200]。このことからEGCGは、ストローク、TBI、AD、PDおよびALSなどの多くの神経障害において生じる過剰鉄蓄積を調節するのに大きな価値を有している。鉄の蓄積の減少は、破壊的なフリーラジカルおよび脂質過酸化生成物の生成を誘発する。緑茶カテキンは、脳組織の遊離鉄と結合することで、直接的にも間接的にもフリーラジカルや過酸化脂質のダメージを軽減します。

PDでは、黒質pars compactaにおいて、活性化したミクログリアを取り囲み、ニューロメラニンと関連して異常な鉄の蓄積がある[114]。PDの病理学的特徴であるレビー小体は、酸化脂質、酸化還元活性鉄、凝集したα-シヌクレインで構成されている。鉄はまた、不活性なα-シヌクレインを毒性のある凝集体に変換する。また、ネズミや霊長類におけるMPTPおよび6-OHDA誘導PDが鉄依存性であることも興味深い[139]。EGCGは、動物モデルにおけるPDのMPTP誘導を防ぐことが示されている。EGCGはまた、脳の抗酸化酵素であるカタラーゼおよびスーパーオキシドジスムターゼを増加させた[202]。本質的に、鉄はPDおよび他の神経変性疾患の病因に大きな役割を果たしていると考えられ、茶カテキンおよびクルクミンなどの天然由来の鉄キレーター、ならびに他の多くのポリフェノールがこれらの疾患の予防に大きな役割を果たすことが考えられる。クルクミンとEGCGの両方は、血液の流れから脳に容易に入ります[22]。

他の研究では、緑茶とEGCGの両方がMPTP誘発性PDを減衰させることができ、これは黒質内のニューロン一酸化窒素合成酵素（nNOS）の抑制を介して発生すると思われる[52]。鉄とニューロン一酸化窒素合成酵素アップレギュレーションの間には関連があります[114]。緑茶とEGCGのこれらの有益な作用には、お茶を飲むと経口抽出物で到達することができます。集団調査によると、緑茶を飲む人はPDの割合が低いことが示されています[112]。緑茶と白茶は生涯にわたって1日に数回飲むことができるので、長期的に神経変性を減らす優れた方法を提供します。

緑茶の様々な成分は、特定の標的に対する保護能力において様々である。Guoらは、これらの特定のターゲットを保護するための様々な成分の能力を定義した[82]。彼らはEGCG、ECG、ECをテストし、その有効性を比較した。化合物の安定性とその強度の観点から、最大の全体的な保護は、EGCG>ECG>ECの順でした。

オメガ3脂肪酸と神経細胞保護作用

相当数の研究が、オメガ-3脂肪酸（新しい命名法によるN-3油）が多くの神経保護特性を有することを示している[64,122,124]。ドコサヘキサエン酸（DHA）がN-3油の最も神経保護的な成分であり、神経膜、特にシナプスにおいて最も豊富な脂肪酸を構成しているという強い根拠が存在する。さらに、多くの人口調査により、AD、加齢に伴う記憶喪失、およびその他の認知障害のリスクを低減するという点で、オメガ3油を多く含む地中海食の順守によって、少なくとも何らかのプラスの作用があることが示されている[67]。

特に興味深いのは、認知機能に対するDHA油の影響である。AD患者の脳や認知障害の程度が低い人の脳では、DHAのレベルが低いことが判明している[57]。プロスペクティブフラミンガム心臓研究では、ベースラインで認知症のない76歳の中央値の男女899人が平均9.1年間追跡調査された。血漿中ホスホチジルコリン-DHA（PC-DHA）含量を測定したところ、血漿中PC-DHA濃度の上位4分の1の被験者では、AD発症リスクが47％減少することが明らかにされた[210]。Morrisらは、2.3年間追跡した非発症被験者815人（65～94歳）の研究において、少なくとも週に1回以上魚を摂取している人は、AD発症リスクが60％低いことを明らかにした[173]。興味深いことに、リスクの低減は、N-3系の総摂取量およびDHA摂取量に相関したが、エイコサペンタエン酸（EPA）の摂取量は相関しなかった。

DHAの補給は、ADの動物モデルおよび細胞培養における多くの研究によっても支持されている。例えば、Menardらは、脳切片をDHA（EPAではない）で処理すると、海馬のCA1領域におけるAMPA型グルタミン酸受容体によって引き起こされる興奮毒性が著しく減少することを明らかにした。また、ラットにおけるオメガ3脂肪酸の欠乏は、炎症性サイトカインであるIL-6およびTNF-αの放出を増加させ、CRPを上昇させるという知見も極めて重要である[151]。この研究では、前頭皮質、視床下部、腹側線条体におけるセロトニン代謝が有意に大きいことも発見され、脳の炎症が存在すると、トリプトファン代謝がQUIN生成へと移行する。興奮毒素であるQUINは、NFTにおける重要なプロセスであるタウの過リン酸化の強力な誘発物質である[193]。

DHAの欠乏は、APPの異常処理を増加させ、脳へのアミロイド沈着を引き起こす。逆に、DHAの補給は、上述のように、アポトーシスを抑制しシナプスを保護するsAPPの分泌を増加させる[63] 。Oksmanらは、ADのトランスジェニックAPPswe/PS1dE9マウスモデルの海馬において、DHAを3～4ヶ月間投与すると、Aβレベルおよび活性化ミクログリアの有意な減少を示した[177]。同様に、DHAは、虚血損傷におけるミクログリア活性化を抑制することや抗アポトーシス因子Bcl-2のレベルを増加することも示されている[131]。

Quinnらによる最近の研究では、軽度および中等度のADにおけるDHA補給の有益性を見出すことができなかった、あるいは少なくとも一般紙ではそのように報告された。これは、51の施設が関与するランダム化二重盲検プラセボ対照試験であり、295人の参加者に2g/日のDHA（N = 171）またはプラセボ（N = 124）が投与された [192]。試験参加者は、18ヵ月間追跡調査された。アウトカム評価には、2つの標準化された評価尺度およびMRIによる進行性萎縮の測定が含まれた。DHAの補給とプラセボの補給では、認知または機能指標の低下率に統計的な差は認められなかった。

この研究の主な欠陥の1つは、DHAを薬物のテストと同じように、つまり単独で使用したことである。ADに見られるような激しい活性酸素・活性窒素種（ROS/RNS）および脂質過酸化の条件下では、既存のDHAの枯渇と酸化が深刻であることが予想されます。それほど深刻でない条件下では、DHAは酸化されると、神経保護D1などのいくつかの強力な抗酸化/抗炎症代謝物に変換される[18,149]が、このシステムは、抗酸化ネットワークの他の構成要素のレベルが高くないと圧倒される可能性がある。AD患者のシナプス膜におけるDHAのレベルが著しく低下していることから、シナプスの機能修復に十分なレベルに達するには、本研究で許容されたよりもはるかに長い時間がかかるかもしれない[239]。もう一つの可能性は、ADではDHAのシナプス膜への取り込みに異常がある可能性である。また、多施設共同研究の解析にも問題があり、有益性を見いだせなかった原因となっている可能性がある。抗酸化物質の混合物を使用し、より長い時間枠を確保することで、この研究で見られたのとは異なる結果をもたらすかもしれない。

ADモデルにおけるレスベラトロールとAβクリアランス

クルクミン、ケルセチン、DHAのほかに、もうひとつのポリフェノールであるレスベラトロールが、AD脳およびADモデル系のニューロンからのAβクリアランスと関連している。この化合物への関心は、適度なワイン消費がADのリスクを有意に減少させるという観察に基づいていた[146,148,237]。 Marambaudらは、いくつかのAD動物細胞株（ヒトAPP695を移植したHEK293細胞およびスウェーデン変異ヒトAPP695 cDNAをトランスフェクトしたN2a細胞）を用い、AβPP処理に対するブドウ由来の3つの強力なポリフェノール、ケルセチン、カテキンおよびレスベラトロールの作用を測定しました[152]。その結果は、ケルセチンまたはカテキンではなく、レスベラトロールは総排出Aβ（Aβ1〜40およびAβ1〜を含む）を顕著に減少することが示されました。また、レスベラトロール処理により、細胞内Aβの総レベルも減少した。興味深いことに、この作用はすぐには現れず、培養24時間後に現れ、培養48〜72時間後に徐々に増加した。その作用機序は、APPプロセッシングの阻害、すなわちAβ産生の低下ではなく、病的Aβのプロテオソーム分解を選択的に調節することによるものであった。興味深いことに、AD脳ではプロテオソーム活性が大幅に低下しており[115,147]、Aβ自体がプロテオソーム活性を阻害する可能性がある。最後に、レスベラトロールは、PDのラットモデルにおいて6-OHDA誘発脂質過酸化、タンパク質カルボニル、炎症性プロスタグランの生成を低減した[117]。また、動物の脳における抗酸化状態（グルタチオン還元酵素、グルタチオン過酸化酵素、カタラーゼ、スーパー酸化物ディスムターゼ）が増加した。

栄養補助食品によるミクログリア活性化の抑制

免疫興奮毒性の中心は、ミクログリアの活性化である。病的に活性化されると、ミクログリアは大量の炎症性サイトカイン、インターフェロン、ケモカイン、および3種類の興奮毒素（グルタミン酸、アスパラギン酸、QUIN）を分泌する[27]。活性化またはプライミングされたミクログリアが、通常病的活性化に続いて生じる静止（ramified）型に正常にスイッチできない場合に慢性神経変性を起こし得るという強い根拠が存在する。ミクログリアのスイッチングは、フラクタルカインやCD200などの多くの分子によって制御されている[180,231]。これらのスイッチング分子の異常は、神経変性疾患において見られている。ミノサイクリンやドキシサイクリンなどのテトラサイクリン系抗生物質の一部は、ミクログリアの活性化を抑制することができるが、長期使用による重大な副作用を有することがある[98,106]。

多くの栄養補助食品は、ミクログリアの活性化状態を変化させ、神経毒性分子の放出を減少させることができる。例えば、クルクミンは、神経破壊的なミクログリア活性化を低減し、ROS／RNSおよび脂質過酸化生成物の生成を低下させ、脳内グルタミン酸の炎症トリガー性増加を防止できる[67，102]。クルクミンは、神経変性病理学における主要プロセスであるミクログリアからの炎症性サイトカインの放出を阻害することもできる。 [110] 重要なのは、クルクミンが、神経破壊性表現型から神経保護表現型へのミクログリアの切り替えに影響することができるということだ。Linらは、ADマウスモデルにおいて、プラーク付近を除き、クルクミンによるミクログリア活性化の全般的な抑制を発見した[143]。これらの結果は、クルクミンがミクログリアによる食作用を刺激し、これがプラークのクリアランスを支援することを示唆した。これと一致して、Zhangらは、AD患者からのマクロファージがAβの存在下で欠損した貪食を示し、この欠損がクルクミンによる処理によって有意に改善されたことを示した[270]。

緑茶カタチンのEGCGは、リポポリサッカライド（LPS）誘発性ミクログリア活性化を強力に阻害し、TNF-αを低減し、免疫外毒性において重要な役割を果たすiNOSをダウンレギュレートします[27]。そうすることによって、EGCGはPD動物モデルの損傷からドーパミン神経系ニューロンを保護します[140]。

多くの化合物が、ナリンゲニン、シリマリン、シリン、アピゲニン、ブルーベリーエキス、酪酸、バイカレインなどの活性化ミクログリアによる一酸化窒素の生成および放出を抑制する[101,124,198,251,258]。一般に、これらの有益な作用を達成するために必要な量は、食事の目標達成または利用できる市販抽出物を使用して達成可能である。シリマリンは、低濃度でミクログリアの活性化を抑制することが示された[100]。非常に興味深いのは、セロリとパセリに多く含まれるフラボノイドであるルテオリンが、活性化ミクログリアの静止（ramified）状態への変換を促進するという発見である[61]。これは、ミクログリアスイッチング欠陥が多くの神経変性障害の病理の根底にあると考えられるときに重要である。ルテオリンはまた、LPS活性化ミクログリアにおけるIL-6産生を阻害し、海馬炎症及びPDモデルマウスにおけるミクログリア活性化、ニューロン死、及び炎症を有意に減少させた[46,104,105]。

免疫活性化物質LPSでストレスを与えた高齢マウスを使用して、Jangらは、ルテオリンを与えられた動物は、対照動物が彼らのワーキングメモリの障害を示したのに対し、空間ワーキングメモリを強化したことを発見した[104]。有益な作用は、ミクログリア抑制と海馬の炎症の付随する抑制に起因した。アピゲニンとルテオリンは、神経変性、特に農薬曝露でよく見られる病理学的メカニズムであるインターフェロンγ（IFN-γ）誘発ミクログリア活性化を、用量依存的に抑制した[199]。他の多くのフラボノイドとは異なり、これらの作用はNF-κBの抑制ではなく、神経変性のミクログリア活性化にも関与するAP-1、JNKおよびSTAT1抑制に関連していた[105,198]。短鎖脂肪酸の酪酸もミクログリアのINF-γ活性化を選択的に抑制する[186] 同様にフェルラ酸は、Aβ海馬ミクログリア刺激マウスモデルにおいてミクログリアのIFN-γ活性化を抑制する[172]。 IFN-γは老化に伴うミクログリアプライミングに関与すると考えられている[139]。

植物Scutellaria baicalensis Georgiの成分であるWogoninは、ナノモル濃度でケモカインのmonocytes chemoattractant protein-1に向かうミクログリアの移動を強力に阻害したが、これはサイトカインまたはケモカイン産生の有意な抑制には不十分だった[189] 。CNSへの単球（マクロファージ）移動が神経変性中の破壊的ミクログリア表現型の主要原因だと考えられているこの発見が臨床的に重要であると考えられる。N-アセチル-l-システインも同様の作用を示しました[182]。同じくS. baicalensis Georgi由来のビアカレインは、iNOSによるミクログリアNOの生成を抑制しました[45]。
イチョウ葉の成分であるアメントフラボンは、ミクログリアの活性化を抑制するだけでなく、カスパーゼ3の活性化、興奮毒性、ミクログリアの炎症メディエーターであるiNOSとシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）の活性化を抑制する[213]。ブルーベリー抽出物はミクログリア活性化とそれに伴うCOX-2とiNOSの活性化を抑制する[132][133]。

ミトコンドリアエネルギーの回復

多くの神経変性疾患における最も早い変化のひとつが、ミトコンドリア機能の進行性減衰であるという説得力のある証拠がある[69]。これは脳だけでなく末梢組織においても見られる。PDの場合のように、MPTPやロテノンなどの既知のミトコンドリア毒素への曝露がもっともらしいが、ミトコンドリア機能不全の病因は現在不明である。ミトコンドリアの分裂と融合における異常は、これらの疾患の経過を通じて見られる。 42] 免疫排泄障害は、フリーラジカル損傷による二次的なミトコンドリア機能障害と樹状突起および軸索に沿ったミトコンドリア移動の妨害の両方と関連している。

ミトコンドリア機能障害に伴うフリーラジカルの直接的な生成とは別に、興奮毒素に対する感受性が劇的に上昇する。したがって、低エネルギー条件下では、生理的レベルの神経細胞外グルタミン酸であっても神経毒性を示すことがある[19]。多くの先行研究では、細胞外グルタミン酸レベルの極端な上昇がないことに基づいて、興奮毒性が主要なメカニズムであると見なされていた。しかしながら、グルタミン酸受容体はエネルギー産生障害などの多くの条件下で感度を変えることができるため、グルタミン酸および他の興奮毒素の濃度がはるかに低くても興奮毒性が起こりうることを念頭に置かなければならない。この解釈と一致して、ミトコンドリア機能を刺激すると、フリーラジカル産生と脂質過酸化が減少するだけでなく、細胞質カルシウムレベルのミトコンドリア制御が改善することによって、脳の興奮毒性に対する感受性が低下することが、多くの研究で明らかにされている。

ミトコンドリア機能を刺激するには、いくつかの方法がある。ミトコンドリア障害の治療において、代謝性ビタミン/ミネラル補酵素とエネルギー基質を利用する方法が多く研究されている。動物および一部のヒトの研究において、アスコルビン酸、ビタミンK、チアミン、リボフラビン5リン酸、ピリドキサール5リン酸、マグネシウム、アセチルLカルニチン、R-αリポ酸、ナイアシンアミド（ニコチンアミド）、クルクミン、ピルビン酸、ケルセチンなどはミトコンドリア機能を改善し興奮毒性の低減をもたらした [243,244]。

特にニコチンアミドは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）の主要な供給源であり、NADの上昇は、虚血、外傷性損傷および興奮毒性から脳を保護する能力に起因している[144]。ニコチンアミドは、クレブスサイクルへのエントリポイントであるピルビン酸へのグリセルアルデヒド-3-リン酸の変換による解糖および酸化的リン酸化において主要な役割を果たしています。Hoaneらは、Sprague-Dawleyラットの脳震盪損傷モデルを用いて、50mg/kgのニコチンアミドを15分、4時間、8時間に腹腔内投与し、その後衝撃損傷後24時間ごとに50mg/kgで5回ブースター投与する実験を行い、治療により行動障害が著しく減少し、より迅速な改善と機能回復につながることを明らかにしました[93]。注目に、Hoaneらは損傷後4または8時間と遅く治療を開始しても感覚運動タスクに有益な作用が生じることを明らかにしたのです。対照的に、ワーキングメモリおよび参照記憶の課題では、受傷後15分および4時間後に治療を開始した場合にのみ改善がみられた。病変の解析から、ニコチンアミドを15分後と4時間後に投与すると、脳組織の損失が劇的に抑制されることが示された。しかし、受傷後8時間から開始した治療では、保護作用は観察されなかった。

重度の脳損傷は、ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）の活性の劇的かつ急速な上昇と関連しており、これは神経細胞のNADの深刻な枯渇をもたらすことが知られている[33]ニコチンアミドはNADレベルを上げることによって神経細胞のエネルギーレベルを回復させる[39]。動物実験では、ニコチンアミドの補給が、TBIにおけるニューロン死および脳浮腫を減少させ、BBBの崩壊を減衰させることを示した[90,91]。また、ニコチンアミドが脳損傷におけるグリア増殖を減少させるという知見が重要である[94-96]。

ADや末梢神経障害など、ほとんどの神経変性疾患では、軸索損傷がニューロンの損失に先行することが知られている[219,249]。Wangらによる最近の研究では、ワラーレン変性スローマウスでは、NADレベルの劇的低下があり、ニコチンアミドがNAD枯渇に伴う軸索変性の開始を遅延することがわかった[249]。興味深いことに、この保護はSIRT1に対するニコチンアミドの作用ではなく、エネルギー生成に関連するものであった。このことは、ピルビン酸もまた、軸索を変性から保護することがわかったことによって確認された[249]。

レスベラトロールによるSIRT1刺激とニコチンアミドによるSIRT1阻害の両方が脳卒中モデルにおける虚血損傷から脳を保護することを考えると、神経保護に対するSIRT1の寄与の問題は複雑である。Liuらはこの問題を検討し、虚血誘発性興奮毒性で、フリーラジカルによるDNA損傷に応答して、SIRT1脱アセチル化酵素活性が著しく低下し、PARPレベルが同時に上昇することを見出した[144]。
SIRT1 と PARP は共に大量のエネルギーを必要とするため、神経細胞の NAD を消費し、神経細胞の死を招く。ニコチンアミドの補給はSIRT1タンパク質レベルに変化を与えなかったが、SIRT1脱アセチル化酵素活性の低下とNAD+レベルの維持によって興奮毒性によって引き起こされるエネルギー枯渇から神経細胞を保護することが示された。SIRT1活性化剤であるレスベラトロールは、低濃度（25 mM）では興奮毒性グルタミン酸誘発性NAD+枯渇および死からニューロンを保護したが、高濃度では、レスベラトロールは効果がないか興奮毒性ニューロン死を悪化させた[144]。ニコチンアミドもPDのマウスモデルにおけるドーパミン神経細胞のMPTP誘発線条体損傷から保護した[6]。

また、チアミン欠乏症およびウェルニッケ脳症の症例における脳の損傷は、エネルギー途絶によって誘導されるミクログリアの活性化に二次的なものである可能性があるという知見も興味深い[236,248]。エネルギー欠乏は興奮毒性を著しく増強し、これにはミクログリア活性化も関与している可能性がある。

リボフラビンの補給は、TBIモデルにおいてアストロサイトの活性化を抑制し、脳浮腫を軽減し、行動の転帰を改善する[95]。リボフラビンはまた、皮質神経端末からのグルタミン酸放出を抑制し、興奮毒性を軽減することが可能である[252]。多くの興味深い研究により、チアミン、リボフラビン、葉酸、ピリドキサルを含むビタミンB群タイプの線維がサルの脳の特定部位に存在することが実証されている[159-162]。加えて、ビタミンC免疫反応性神経細胞体が視床下部核および前交連に見出され、これらのビタミンが哺乳類の脳で独自の機能を持つことが示唆された [159]。

マグネシウムと神経保護

マグネシウムは脳内に最も多く存在するイオンの一つであり、生化学的および生理学的なCNS組織の機能の多くに主要な役割を担っている。ヒトと動物の両方において、マグネシウムレベルが低いだけで、脳を含む多くの組織で炎症を引き起こし、発作の閾値も低下させることがある。実験的には、ネズミのモデルでマグネシウム欠乏が進行すると、5日以内にIL-1β、IL-6、TNF-αなどの炎症性サイトカインやサブスタンスPが著しく増加する。後者は、炎症性サイトカインの放出を刺激することが知られている[253]。多くのヒトの研究でも、C反応性タンパク質で測定した低マグネシウム血症による炎症の上昇を示した[3,181]。

TBIは、血中および脳内マグネシウム濃度の急速かつ持続的な低下と関連している。マグネシウムレベルが低下すると、たとえ損傷後24時間以内に修正されたとしても、患者の予後は著しく悪化する[220]。一連の動物実験において、Vinkらはこの作用の動態と神経変性および神経機能に対するその影響を測定した。局所性およびびまん性脳損傷の場合、遊離および総組織マグネシウム濃度の両方において低下が認められる。 241] びまん性軸索損傷モデルにおいて、HeathおよびVinkは、外傷の4日後に細胞内遊離マグネシウムが非常に有意かつ持続的に低下し、6日目までに完全に回復することを観察した[86]。ラットを用いた同様の研究では、外傷前のマグネシウムレベルが60％低下し、5日間持続して8日目までに回復した[242]。

Cernakらは、TBIを受けた男性31人の血漿マグネシウム、カルシウム、および酸化状態を調べ、軽度から重度の脳損傷の患者において血漿マグネシウム値の有意な低下を見出した[37]。興味深いことに、軽度から中程度の脳損傷の患者ではマグネシウム値は最も長く低いままであった。酸化ストレスはマグネシウム欠乏と相関し、特に加齢脳で高い[196]。低マグネシウムはまた、細胞内グルタチオンの著しい低下とフリーラジカル生成の劇的な増加とも関連している[44,163]。

びまん性脳損傷単独または硬膜下血腫を併発した動物モデルでは、マグネシウム値の低下には2つのパターンがある[87]。後者では、脳マグネシウムが直ちに低下した後、損傷前のレベルまで回復し、その後2度目の低下が起こることが示された。この二次的な減少は、損傷後30分にマグネシウムのボーラスを投与したにもかかわらず発生した。

いくつかの研究で、実験動物においてTBI後に硫酸マグネシウムを注入することにより有意な神経保護作用が得られることが示された。Browneらは、幼若ラットの傍矢状体打撲脳損傷を用い、硫酸マグネシウムのボーラス投与が海馬の進行性組織損失を有意に減少させ、損傷後の長期保護を示した [31] 。神経機能の改善は、感覚や運動機能だけでなく、行動や認知にも関わる[89,92]。BarbreとHoaneは、リボフラビンおよびマグネシウムの注入が、ラットの前頭皮質挫滅損傷後にどちらか一方のみよりも大きく機能回復を改善することを発見しました[13]。 Ghabrielらは、マグネシウム補充が雄スプラグドーレーラットにおける拡散性TBI後の脳浮腫を減少させることを示しました[76]。

マグネシウムの注入は、動物におけるびまん性TBI後の外傷後うつ病および不安も有意に減少させた[71]。うつ病の発生率は、受傷後の動物で61％であり、これは臨床で見られるものと同様であった。受傷30分後にマグネシウムボルスを投与した動物では、うつ病の発生率は30％であり、これは6週間の観察期間全体にわたって持続した。

CNSのマグネシウムの重要な機能の1つは、NMDAグルタミン酸受容体の調節である。マグネシウムの低レベルは興奮毒性感受性を著しく高め、マグネシウム枯渇がそれ以外の健常者において発作を誘発するメカニズムの一つである可能性がある[216]。さらに、マグネシウム不足はADなどの神経変性疾患において実証されており、認知スコアと相関があった。マグネシウムレベルが最も低い患者は、Global Deterioration ScaleスコアおよびClinical Dementia Ratingsが最も低かった[52]。研究のレビューでは、マグネシウムがAD患者の認知機能および他の症状の改善に有用であることがわかった[179]。

最近の人口調査によると、人口の大部分でマグネシウムが欠乏していることが明らかになっています。血漿中の総マグネシウム量は、健康な人では生涯を通じてむしろ安定しているが、全身および細胞内の貯蔵量は年齢とともに減少する傾向がある[12]。この損失には、腸からの吸収不良、骨の取り込みと動員の減少、ストレスに対する適応性の低下、インスリン抵抗性の進行、尿中の損失増加などの多くの理由がある。したがって、マグネシウムの欠乏は、慢性的なストレス、病気、糖尿病、自己免疫疾患、急性および慢性の感染症、貧しい食生活などでよく見られる。さらに、神経学的患者によく使用される多くの薬剤は、ステロイド、利尿剤、および心臓の薬剤を含めて、マグネシウムを枯渇させることが知られている[97]。

皮肉なことに、神経外科医は、日常的にカリウムを加えるにもかかわらず、患者の静脈内液にマグネシウムを加えることはほとんどない。4500万人以上のアメリカ人がメタボリックシンドロームに苦しんでおり、さらに多くの人がインスリン抵抗性に苦しんでいるが、これらはいずれもマグネシウム欠乏と関連している[170]。さらに、多くの脳神経外科患者は、高齢者や若いアスリートで、この欠乏の対象者である。多数の代謝反応、シナプス機能、抗酸化作用、抗炎症作用、および興奮毒性に対する保護におけるマグネシウムの重要な役割に関する証拠が豊富にあるため、脳神経外科の治療においてこのミネラルを無視することはほとんど意味をなさない。

マグネシウムは99％が細胞内に存在し、血漿には1％しか存在しないため、マグネシウムの充足度を測定することは困難です。さらに、血漿中のマグネシウム濃度が正常でも、組織では深刻な枯渇状態にあることが研究で示されている[53]。マグネシウムの臨床的測定は、赤血球から採取するのが最も適している。また、マグネシウムはゆっくりと脳に入り、経口補給では脳深部構造への補充に数ヶ月かかることも理解すべきである[209]。静脈内輸液は数時間で脳の皮質および脳室周囲器官に入るが、脳深部構造に入るにははるかに時間がかかる。

結論

この総説では、AD、PD、脳卒中、TBI、脳震盪、外傷後ストレス症候群、虚血/低酸素、脳浮腫など、人間の神経障害に関連する多くの病的状態に対する選択した中性脂肪製剤の深い作用を裏付ける証拠を提示した。

前回の論文では、これらの疾患の多くで、免疫興奮毒性と呼ばれるプロセスが中心的なメカニズムであることを強く示唆する証拠が増えつつあることを明らかにした。このプロセスには、長期にわたるミクログリアの激しい活性化が不可欠である。多くの天然物が細胞シグナル伝達機構に影響を与え、それが免疫興奮毒性にも影響を与えることが示されていることから、それらの臨床応用に向けてさらに研究を進めることを提案する。多くの天然物は、大量に使用した場合でも高い安全性を示し、既存のサプリメントの経口摂取で容易に到達できる非常に低濃度での顕著な有効性を示しています。新しい送達方法とカプセル化により、バイオアベイラビリティはさらに向上し、これらの抽出物はより臨床的に適切なものとなっています。

天然物は、病態生理学的プロセスに対するポジティブな作用において相加的に作用するため、健康的な食生活を続けている場合に最も効果的に作用することに留意する必要があります。動物実験や試験管内での研究は、様々な傷害から中枢神経系の修復を促進する栄養補助食品の使用を強く支持しているが、より効率的で特異的な治療法の開発を支援するために、より優れた長期的なヒトでの研究が必要である。