免疫興奮毒性による神経変性を抑制し、中枢神経系内の修復を促進する天然植物産物および抽出物

概要

多くの神経疾患の病態生理学的および生化学的基盤に対する我々の理解は、この30年間で非常に深まっている。

このような知識の増加と並行して、多くの天然由来の植物抽出物や植物全体がこれらのメカニズムに影響を与え、神経組織の損傷に対する保護や治癒を促進するメカニズムについても、より明確に理解されるようになってきた。

クルクミン、ケルセチン、緑茶カテキン、バルカレイン、ルテオリンなどが広く研究され、抗酸化作用をはるかに超える細胞シグナル伝達への重要な作用を実証している。

特に興味深いのは、免疫興奮毒性に対するこれらの化合物の効果である。

この免疫興奮毒性は、多くの神経疾患に共通するメカニズムであることが著者らによって示唆されている。

興奮毒性カスケードや炎症メディエーターだけでなく、ミクログリアの活性化状態を抑制したり、影響を与えることによって、これらの化合物は中枢神経系疾患の病態生理に大きく作用し、中枢神経系の治癒に不可欠な神経栄養因子の放出と生成を促進させるのである。

これらのプロセスの様々な側面について考察し、今後の研究の方向性を提案する。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

はじめに

この50年間で、脳卒中、外傷性脳損傷（TBI）、神経毒性物質への曝露、自己免疫疾患、感染症、主要な神経変性疾患などの中枢神経系（CNS）障害に関わる分子メカニズムについて、多くのことが明らかにされた。また、これらの病的な事象の間にCNSで起こるダイナミックな変化も理解され始めている。このような障害を軽減するための薬理学的治療、特に脳の治癒や修復を促進するための薬理学的治療は、非常に数が少なくなっています。さらに、合成グルココルチコイドの使用などの主要な治療法のいくつかは、特に加齢脳に対してかなりの神経毒性を有することが示されている[205,209,261]。

CNS神経変性病態生理学の分子メカニズムに関する知識の拡大と並行して、この損傷の多くを防止しCNSの修復を促進することが示された、ますます多くの天然物質や特定の植物およびハーブの抽出物の作用の分子メカニズムに関する理解も進んでいる。実際、この情報は過去20年間に事実上爆発的に増加した[18,44,69,78,230]。残念ながら、この知識は、特に神経外科医や神経内科医にあまり知られておらず、評価もされていない。しかし、これらの天然物質の多くは、これらの障害を治療する人々が望む目標を達成するために使用することができ、現在、高度に精製された抽出物として入手可能である。

私たちは、アスコルビン酸、トコフェロール、カロテノイド、マグネシウム、亜鉛、セレン、ビタミンB群などの基本的なビタミンやミネラルなどのよく知られた栄養補助食品だけでなく、アントシアニジン、レスベラトロール、カルコン、フラボノール、フラバン、フラボンなどの植物からの抽出物を含むポリフェノールという独特の物質群（総称としてフラボノイド）についても理解を深めています。医薬品とは異なり、生理学的システムにおいて、これらの自然発生化合物は、最終的に有益な機能に影響を与えるような方法で、相乗的および相加的に相互作用する、つまり医薬品として作用しない[4,84,176] これは主に、異なる受容体と細胞シグナル伝達機構を介して作用し、細胞の個々の部分に非常に複雑に作用するという事実によるものである。

4000を超えるフラボノイド化合物が植物から単離されており、毎年さらに多くの化合物が発見されている[191]。
また、これらの化合物の多くは、腸、肝臓、および局所的な組織において広範な代謝を受け、生理学的に活性な代謝産物を幅広く生成し、その多くが親化合物と同等またはそれ以上の有益な作用を有することが明らかにされている[230]。
このような化合物の多くは、抗発癌性、抗ウイルス、抗炎症、抗菌、抗真菌、免疫調節、抗酸化、および抗興奮毒性作用などの多くの有用な特性を有することが示されている[41,186,208,223,259]。

フラボノイドは、中枢神経系の保護において3つの非常に有用な特性を持っています。まず、フラボノイドは非常に強力で汎用性の高い抗酸化物質であり、ペルオキシナイトライトラジカルなど、通常の抗酸化ビタミンでは中和されない活性酸素や窒素種を中和します[31,36] ペルオキシナイトライトは、神経変性疾患において特に破壊的な役割を担っています。また、アクロレインや4-ヒドロキシノネナール（4-HNE）など、アルツハイマー病（AD）、パーキンソン病（PD）、筋萎縮性側索硬化症（ASL）で著しく上昇する破壊的な脂質過酸化生成物の強力な阻害剤でもあります[278]。第三に、多くは、鉄および/または銅ならびに他の神経毒性金属の強力なキレート剤である[167]。

また、物質のバイオアベイラビリティを向上させる方法についての理解も、大幅に進んでいる。バイオアベイラビリティの低さは、薬用植物エキスの臨床利用を阻む要因の1つであったため、このような知識は実用上重要である。植物エキスの中には、細胞培養に用いることで顕著な有用性を発揮するものがある。しかし、もしその製品が腸から効率的に吸収され、標的とする組織に分布しなければ、臨床的な有用性はほとんどない。それにもかかわらず、リン脂質マイクロカプセル化やナノスケーリングなど、10年前には知られていなかったバイオアベイラビリティを向上させる方法が、現在では数多く存在するのである。

神経変性の病態生理

神経変性の進行には、炎症性免疫の過剰活性化と興奮毒性の組み合わせが中心であるという有力な証拠がある[28]。これらのグリア細胞はいずれも活性化されると、神経破壊レベルの炎症性サイトカイン、ケモカイン、インターフェロン、およびグルタミン酸、アスパラギン酸、キノリン酸（QUIN）などのいくつかの興奮毒素を放出する可能性がある。

炎症性サイトカインとグルタミン酸型受容体が、グルタミン酸受容体システムの感受性を大きく高める方法でクロストークすることを確認する研究が増えている。 [44,71] CNSの炎症がある場合のように受容体が過活動であれば、細胞外のグルタミン酸レベルが低くても興奮毒性が起こることが分かっているので、これは興奮毒性に関する我々の考えを変えている。 [128] 病態が進行すると、抗酸化酵素（スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオン還元酵素、グルタチオンペルオキシダーゼ）や細胞内グルタチオンなどの抗酸化システムの喪失によりCNSがより脆弱になる。神経変性時に起こるような高いレベルの細胞外グルタミン酸は、グルタミン酸/シスチンアンチポーターを抑制することにより、神経細胞グルタチオンの主要な供給源であるアストロサイトグルタチオンを減少させます。 [48,234] シスチン/グルタミン酸アンチポーターは、マクロファージやミクログリアからのグルタミン酸の放出を増加させることにより、多発性硬化症における重要な代替興奮毒性経路として認識されつつある[185] グルタチオンの低レベルは、AD、PD、ASLにおいて記述されている[8,212,216]。

炎症は、グルタミナーゼ（グルタミンからグルタミン酸を産生するアストロサイト酵素）のアップレギュレーション、ミクログリアの動員、ミクログリア移動の刺激など、多くのメカニズムによって興奮毒性に対する感受性を高める。グルタミン酸再取り込み機構（興奮性アミノ酸トランスポーター［EAAT］）の阻害、グルタミン酸除去酵素（グルタミン酸デヒドロゲナーゼ、グルタミン合成酵素、グルタミン酸脱炭酸酵素）の阻害、グルタミン酸受容体、特にAMPA受容体の輸送の増加、など。 [炎症と興奮毒性の両方は、フリーラジカルの形成と細胞膜構造の脂質過酸化を劇的に促進する。グルタミン酸受容体をブロックした研究では、ニューロンに対する炎症性サイトカインによる傷害が大幅に減少したことから、CNSの炎症は主に興奮毒性を増強することによって神経破壊を引き起こすと考えられる［172］。同様に、興奮毒性はミクログリアの活性化によってCNSの炎症を誘発する。

最近の研究では、グルタミン酸受容体のトラフィッキングが急性および慢性外傷性脳症（CTE）と同様に自然発生する両方の疾患に関連する進行性の神経変性に主要な役割を果たすことが示されている[28]。 グルタミン酸受容体はCNSで最も豊富かつ最も複雑な受容体タイプで、大脳皮質における神経伝達の90％を構成しています。グルタミン酸シグナル伝達に対する感受性は、受容体輸送を介してシナプス膜に挿入された機能的グルタミン酸受容体型の感度を変えることによって調節されます[243]。

神経外傷および神経変性疾患において非常に興味深いのは、多数のサブユニットからなるα-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸（AMPA）型グルタミン酸受容体である。通常、AMPA受容体はGluR2サブユニットを含んでおり、カルシウムに対して不透過性となっています[9]。特定の生理的条件や増加しつつある病的条件においては、小胞体はN-methyl-D-aspartate（NMDA）受容体と同様にカルシウム透過性のGluR2欠損AMPA受容体を迅速に製造しています[163]。これらはシナプス膜に輸送され、活性受容体部位に挿入され、シナプスを興奮性活性化に対して著しく敏感な状態にさせる。ある状況下では、これらの特殊なAMPA受容体は長期間にわたって進行性の神経変性を引き起こす可能性がある。
 例えば、GluR2欠損AMPA受容体のシナプス膜への輸送の強力な誘因の1つは、CNS炎症の指標である腫瘍壊死因子-α（TNF-α）レベルの上昇の存在である[135]。さらに最近の研究では、CNS損傷、脳卒中、発作、ALS、PD、ADなどの神経変性疾患においてGluR2欠損、カルシウム浸透性AMPA受容体が高濃度であることを示している[154,226]。

免疫興奮毒性は、ミクログリアの活性化を正常に遮断するスイッチング機構が妨害された結果、ミクログリアの慢性的な活性化によって引き起こされ、その結果、炎症性サイトカインおよび興奮毒素の病的放出が引き起される。TBI、潜伏感染、神経毒性金属および殺虫剤／除草剤への曝露、自己免疫疾患、いくつかの中毒性薬物、脳の老化、および1-メチル-4-フェニル-1，2，3，6-テトラヒドロピリジン（MPTP）および6-ヒドロキシドーパミン（6-OHDA）などの特別な神経毒を含む多くの刺激によってミクログリアの切り替えが妨げられる場合がある［151，189，213，231］。

免疫興奮毒性カスケードは、高レベルのフリーラジカルおよび過酸化脂質を生成するため、微小血管、血液脳関門（BBB）、ミトコンドリア、プロテオソーム、細胞膜、核およびミトコンドリアDNA、および小胞体を含む多くの組織および細胞成分に広範囲に損傷を与える可能性がある。また、主にミトコンドリアの損傷によって神経細胞のエネルギー産生が抑制されると、グルタミン酸の興奮毒性に対する感受性が大きく上昇することも理解されるべきである。ミトコンドリアのエネルギー損失が多くの神経変性疾患の初期イベントであるという証拠が増えつつある[11,115,228]。グルタミン酸と炎症性サイトカインの両方が、シナプス機能に不可欠なミトコンドリアのエネルギー生産と樹状突起に沿ったミトコンドリア移動を抑制している。 [177,220] フリーラジカル、脂質過酸化生成物、炎症性サイトカイン、およびグルタミン酸の間の正のフィードバック相互作用の進行中の過程は、ミクログリアをさらに活性化して勧誘し、慢性進行性神経変性の状態に導くことがある。

多くの天然物が、多くの神経疾患に関連する病的な細胞シグナル伝達と代謝の混乱を軽減できることを示す新しい証拠がある。

ヒトでの研究 ヒトの認知機能における有益性の証拠

ヒトの神経疾患に対する栄養補助食品による治療は、これまで医学界の赤毛の継子のような存在であり続けてきた。天然抽出物が強力な神経保護剤であり、CNS治癒を促進することを示唆する説得力のある科学的証拠があるため、これは残念なことである［7, 10, 18, 33, 47］。これらの植物抽出物について実施されてきた広範な研究を評価する開業医はほとんどいない。栄養補助食品が治癒を促進するメカニズムの多くは非常に複雑であり、医薬品とは異なり、単細胞の酵素やプロセスに対処しているわけではありません。むしろ多くは、細胞膜成分、受容体、細胞シグナル伝達システム、ミトコンドリア酵素、DNA生理学、細胞の内部構造などと相互作用する。現在、多くの民間企業が、極めて高い品質と純度を持ち、慎重に標準化された植物エキスを製造しており、そのほとんどは医薬品グレードとして認定されています。

天然化合物の治療効果を検証する臨床試験は、比較的少ない。これらの臨床試験は「ゴールドスタンダード」として広く受け入れられており、臨床現場に大きな影響を及ぼしている。しかし、食事や生活環境、その他の交絡因子への曝露が注意深く管理されている動物実験とは異なり、多くの人口調査は管理が不十分で、何千人もの調査参加者による正確な報告と遵守に依存している。

野菜の摂取量とPDのリスクに関する研究を行う場合、否定的な研究があれば、医師の推奨に大きな影響を与えることになります。しかし、このような研究の多くは、結果を完全に変えてしまうような多くの条件をコントロールしていません。例えば、こうした研究のほとんどは、野菜の種類を挙げることすらせず、多くの低栄養または有害な栄養素の「野菜」（すなわち、フライドポテト）が研究に含まれている[55,196,239]。対照的に、研究を高栄養密度のアブラナ科野菜の摂取量の評価に限定すると、結果に劇的な差が生じる[126]。

また、大半の野菜は農薬／除草剤および殺菌剤で高度に汚染されており、その多くが重大な神経毒性作用を有することが知られていることに留意すべきである。例えば、農薬ロテノン、除草剤パラコート、殺菌剤マネブの摂取とPDリスクとの強い関連性が研究で示されている[252]。多くの農薬/除草剤が免疫外毒性を誘発しながらミクログリア活性化を刺激し、多くがミトコンドリア機能を抑制している[66]。このように、残留農薬は植物性ポリフェノール、ビタミン、ミネラルの有益な作用を大きく低下させる可能性があります。にもかかわらず、多くの研究では、野菜の洗浄についてコントロールされていません。

上記の制限にもかかわらず、フラボノイドの認知能力保護に関するヒト臨床試験からの強力な証拠がある。これは、ベースライン時に認知症のない合計1640人の被験者（65歳以上）を対象とした前向きPersonnes Agees QUID（PAQUID研究）に代表される[136]。これらの人々は10年間追跡され、追跡中に4回の認知テスト（Mini Mental Sate Exam、Bentonの視覚保持テストおよび「Isaacs」セットテスト）バッテリーが施された。この研究では、年齢、性別、教育レベルを調整し、フラボノイドの摂取量についても慎重に評価した。フラボノイド摂取量の4分の1が最も多い2つのグループに属する人々は、認知機能が有意に良好で、パフォーマンスの経時的な進化も有意に良好であった。

PDまたはADの症例にビタミンEを使用した多くの研究で、ビタミンE補給による利益はほとんどないか、わずかであると報告されている[29,79]が、そのような結果の理由は、単に使用する特定の形態の栄養素の選択が不適切であったためかもしれない。例えば、大半の研究では、α-トコフェロール、dl-α-トコフェロールまたはd-α-トコフェロールとして、選択されたサプリメントとして使用されている。投与量は様々ですが、ほとんどの研究ではかなり少量です。ビタミンEは、α-、β-、γ-、Δ-トコフェロールと、α-、β-、γ-、Δ-トコトリエノールの8種類の化合物で構成されています。最近まで、α-トコフェロールだけが注目されていた。新しい研究では、γ-トコフェロールとその代謝物であるγ-CEHC（2,7,8-トリメチル-2-（β-カルボキシエチル）-6-ヒドロキシクロマン）は、α成分よりもはるかに大きな抗炎症作用を有することが示されている[109]。 実際、α-トコフェロールではなくγ-トコフェロールは、ラットにおいて炎症性プロスタグランジンE2（PGE2）合成と脂質過酸化の両方を有意に減少させ、ロイコトリエンB4の生成を抑制した[109]。また、TNF-αと一酸化窒素の放出も減少させた[109]。γ-トコフェロールはまた、炎症を持つラットのタンパク質のニトロ化とアスコルビン酸の酸化を減少させました[110]。

また、γ-トコフェロールは、ミトコンドリア膜や小胞体膜などの細胞内膜の保護に不可欠なα-トコフェロールよりもはるかに効率的に細胞に取り込まれることを示す研究結果がある[35,140]。 [35,140] γ-トコフェロールはまた、α-トコフェロールと比較して、重要な抗炎症化合物であるPPARの優れた調節因子であるように見える[35] 大きな重要性は、ヒトにおけるγ-トコフェロールの補給が血清γ-トコフェロールレベルを著しく低下（平均58％）させるという発見である[102]。

ヒトでの試験で見落とされているのはトコトリエノールである。過酸化水素にさらされたラットの線条体培養を使用して、Osakadaらは、保護を提供しないトコフェロールとは異なり、トコトリエノール（特にα-トコトリエノール）は、この酸化ストレスモデルで非常に保護されることを発見した[173]。 [173] 脳卒中モデルを用いた最近のある動物実験では、α-トコトリエノールとγ-トコフェロールが梗塞の大きさを有意に減少させることが示された[164] トコトリエノールは、炎症に影響するだけでなく、興奮毒性に対しても深く保護するようである。Khannaらは、大脳皮質初代ニューロンを用いて、α-トコトリエノールがナノモル濃度でも興奮毒性死からニューロンを強固に保護することを発見した[120]。保護のメカニズムは、α-トコトリエノールによる12-リポキシゲナーゼの阻害であると考えられ、ビタミンEの神経保護がその抗酸化作用を超えていることが示唆された。

これらの動物実験に照らして、α-トコフェロールを用いた以前のヒトでの試験は再考されるべきであり、より高用量の混合トコフェロールまたは既知の神経保護ビタミンEクラスを使用して繰り返されるべきである。

クルクミン、ケルセチン、および関連フラボノイド。細胞シグナル伝達と炎症に対する作用

脳卒中、TBI（脳震盪を含む）、自己免疫性CNS障害、感染症、環境神経毒性曝露、低酸素および虚血を含む多くのヒトCNS障害において、特に長引くと神経炎症が大きな役割を果たすという証拠が増えている[5,119,211]。述べたように、多くの天然物質が有益にグリア機能を変え、免疫排泄毒性の神経破壊的カスケードを低減する下流細胞シグナル伝達に影響を与えることがわかってきた。ビタミンC、カロテノイド、ビタミンE、亜鉛、セレン、マグネシウムのほか、多くの植物性フラボノイドが、炎症を抑えるだけでなく、フリーラジカルや脂質過酸化生成物の生成を抑制する、一酸化窒素レベルを下げる、炎症性プロスタグランジン生成を抑制する、興奮毒性の軽減、ミクログリア活性化の抑制といった優れた能力を示している[24,58,129,227,239,245,268] in vivoの抗酸化物質としては、in vitroよりも強力なフラボノイドは少ない。その抗酸化作用は、直接的なスカベンジングではなく、細胞シグナル伝達を通じて作用するようです[216]。

最近の文献のレビューでは、クルクミンの作用だけを調査した 1500 以上の論文が特定されました。著者らは、これらすべての要旨と300の完全な論文を検討し、クルクミンが強力な抗炎症、抗発癌、抗酸化、および全体的な神経保護剤であることを確認する説得力のある証拠と結論付けました[23]。 レビューした情報によると、例えば動物モデルでは、クルクミンは、動脈硬化、癌、糖尿病、呼吸、肝臓、すい臓、腸、眼、神経疾患などの多くの人間の病気に対して治癒または予防効果を示したそうです。また、クルクミンは非常に大きな経口濃度でも非常に高い安全マージンを有すると結論付けられました[23]。

クルクミンは、アジア原産の植物である香辛料ターメリックから抽出されるフラボノイドの一種です。ショウガと同じジンチョウゲ科に属する植物です。この鮮やかな黄色の抽出物は、ウコンを多く含む食事をするインドの人々は、典型的な西洋の食事をする人々に比べて、ADの発生率が4.4倍低く、大腸がんの発生率が劇的に低いという観察に基づいて注目されました[73] 最も明白な関係は、炎症を劇的に抑えるその能力でした。それは、NF-κB、COX、リポオキシゲナーゼ（LOX）酵素を阻害し、炎症に関連するすべての核因子エリスロイド-2（NrF2）を刺激することによってこれを行います[277]。

多くの複雑な植物抽出物のように、クルクミンは、代謝的に関連する多くの化合物を含み、主なものは、クルクミノイド-クルクミン、デメチオキシクルクミン、ビスデメチオキシクルクミンである。それは水に事実上不溶性である非常に親油性化合物であるため、腸から乾燥粉末として吸収することは困難であるが、容易に血漿から脳内に入る。 CNSに対する主な有益な作用の1つは、炎症を制御する多くの遺伝子産物（COX-2、IκB、TNF-α、サイクリンD1、細胞間接着分子-1（ICAM-1）、c-myc、B細胞リンパ腫-2（bcl-2）、行列メタロタンパク質酵素-9（MMP-9）、iNOS、インターロイキン6（IL-6）およびインターロイキン8）の調節役であるNF-κBを抑制する能力である[1,15][16][18]。il-8）である[1,15,192]。

炎症は、ホスホリパーゼA2によって細胞膜から放出されたアラキドン酸が、COXおよびLOX酵素によって炎症性プロスタグランジン（PGE2）に代謝されることでも駆動されます。興奮毒性は、脳卒中、TBI、神経変性疾患において、COX-2の活性化と炎症性プロスタグランジンの生成を促進します[89,104]。クルクミンとケルセチン（お茶、ケイパー、タマネギ、ベリー類に含まれる）は、COXおよびLOX酵素を阻害してアラキドン酸からロイコトリエン、プロスタグランジン、プロスタシクリンへの分解を減らし、誘導性一酸化窒素合成酵素（iNOS）の活性化と一酸化窒素の生成を抑制すると報告されています。 [10,144,276] COX酵素のみを阻害する多くの製品とは異なり、クルクミンは炎症性の高いプロスタグランジンであるPGE2を合成する酵素（PGE2シンターゼ1酵素）も直接阻害する。 [178]
緑茶からの（-）-エピガロカテキンガレート（EGCG）とクルクミンは共に抗炎症作用を持ち、クルクミンは、すべての細胞内の主要な抗酸化システムであり神経変性疾患とCNS炎症性疾患において著しく低下している細胞性グルタチオン生成を誘導できる[158,195]。 クルクミンが炎症を抑制する別の方法は、細胞の抗酸化防御力を高め炎症を抑制する核転写分子NrF2（エヌ・アール・エフ2）を促進することです。
クルクミンは、生理的濃度で活性化されると、損傷した小器官とミスフォールドしたタンパク質を除去する、細胞に不可欠な洗浄メカニズムであるオートファジーを抑制する細胞シグナル伝達因子、哺乳類ラパマイシン標的（mTOR）を阻害することが示されています[21]。オートファジーは神経変性疾患において著しく抑制され、損傷を与えるミスフォールドしたタンパク質の蓄積につながります。 この重要なプロセスを復元する能力を有する最初のサプリメントであると思われます[51]。 また、mTORを抑制するラパマイシンとは異なり、クルクミンは免疫力を危険なほど抑制することはありません。

レスベラトロール（赤ワイン、ブドウ、ベリー類に含まれる）には、炎症性プロスタグランジンの生成抑制、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸酸化酵素（NADPH酸化酵素）や他のミクログリア神経毒性因子の抑制など、多くの主要な神経保護作用があることが新たに証明されている。ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ（PPAR-γ）の活性化、ミトコンドリア生合成の刺激、SIRT1脱アセチル化酵素の活性化、NF-κBの阻害、保護的NrF2の刺激、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）関連のエネルギー調節の刺激、抗酸化酵素のレベルの上昇などです。 [25,60,130,184,202,207,231]

ポリフェノールのもう1つの重要な特性は、金属、特に鉄、アルミニウム、銅などの神経毒性金属をキレートする能力である。鉄と銅の両方は、特にADとPDにおける神経変性において主要な役割を果たすようであり、両方のイオンが過剰に見つかった場合、酸化ストレスを誘発する[112] BaumとNgは、サブミクモル濃度のクルクミンが鉄と銅を結合できるため、ADやPDなどの神経変性疾患におけるROS生成の主要なメカニズムを防ぐことを示した。神経変性疾患に伴う老化で鉄レベルが増加することが知られています[156]。

さらに別の研究では、別の鉄キレートフラボノイドであるクルクミンが、その生理的機能を妨げることなく毒性レベルの鉄をキレートできることを示している[59,156]。クルクミンとケルセチンは、腸レベルでの鉄吸収を妨げるのではなく、組織における病的蓄積を防止するものである。カテキンは、植物野菜内の他の多くのフラボノイドと同様に、腸内で鉄と結合して吸収を防止する[59,121]。ケルセチン、アピゲニン、ナリンゲニン、ケンフェロール、ミリセチン、バカレイン、ルテオリンおよびルチンも、鉄キレート特性を有する[30,50,155,169,188]。

また他の研究では、クルクミンが、免疫興奮毒性によって誘発される神経変性病理学の中心であるCNS iNOS、炎症性サイトカイン、および脂質過酸化を低減することを示しています[28,56]。 例えば、Balaら、CNS iNOS、炎症性サイトカイン、および脂質過酸化は、慢性投与されたクルクミンが、免疫興奮毒性によって誘発される神経変性病理学に関与していることを明らかにしました。慢性的に投与したクルクミンが、大脳皮質、海馬、小脳、および髄質において、保護的な抗酸化システムおよび主要な細胞エネルギーシステムである膜Na+/K+ ATPaseのレベルを引き上げながら、脳の過酸化脂質およびリポフスチン沈着の年齢に関連した上昇を大幅に低減することを発見しました[10]。

クルクミンと他のポリフェノール。ADおよびPDに対する作用

ほとんどの神経変性疾患は、CNSの特定部位における長期にわたる慢性炎症と強く関連しており、この炎症はまた、免疫興奮毒性と呼ばれるプロセスである興奮毒性に関連していることを示す有力な証拠である。免疫興奮毒性は、アミロイドβタンパク質前駆体（AβPP）の異常処理や神経原線維変化（NFT）の発生に重要な役割を果たすと考えられています。免疫興奮毒性のより詳細なレビューについては、[28]を参照してください。

いくつかの研究により、クルクミンは、その抗炎症および抗酸化特性によって、また病的な細胞シグナル伝達に対する作用によって、AβPPの異常処理およびNFTの主要構成要素である過リン酸化タンパク質タウの形成を強く抑制することが示されています。例えば、AD の遺伝子モデル（Tg2576 マウス）を使用した in vivo 研究で、Yang らは、非常に低濃度のクルクミンが Aβ 凝集を抑制し、次第に高濃度になると、事前に形成されたアミロイド凝集体の分解を促進できることを明確に実証しました [270]。 重要なことに、彼らはまた摂取したクルクミンが BBB を効率的に横断することを実証したのです。ナプロキセンおよびイブプロフェンと比較して、クルクミンは有意に低い用量で Aβ 凝集を阻害しました。Ansariらによる研究では、海馬の初代細胞をケルセチンで前処理することで、Aβ1-42が誘発する細胞毒性、タンパク質酸化、脂質過酸化、およびその後のアポトーシスを有意に減衰させました[7]。

AD 研究における新しい考え方は、最も毒性の強い要素は成熟したフィブリルよりも可溶性の Aβ オリゴマーであるというものです[131]。非常に低濃度のクルクミンが神経毒性のある Aβ オリゴマーの形成を効率的に防止できる一方で、ほとんどの臨床環境における目標は、すでに存在するアミロイドプラークの反転です。ADのマウスモデルを使用した実験では、動物はADのヒトのケースで典型的に観察されるよりも高いアミロイド蓄積を示すが、クルクミンを与えた動物は、その海馬と皮質におけるプラーク負荷の著しい減少を実証したことが示された[270]。

同様に、Garcia-Allozaらは、トランスジェニックADマウス（APPswe/PS1de9マウス）にクルクミンを7日間与えて、縦断イメージングで監視したように、既存のプラークを除去または低減することを実証した。Begumらの研究と一致して、彼らはアミロイドプラークに対してクルクミンが強力な分解作用を有することを発見した［22］。重要なことに、クルクミン処理もジストロフィー樹状突起における構造変化の著しい逆転を実証した。さらに、Garcia-Allozaらは、全身の血液循環からのクルクミンが効率的にBBBを通過し、アミロイド沈着にアビディブに結合することを示しました。

AD と同様、クルクミンは PD の治療だけでなく予防においても多くの有益な役割を果たします。他の神経変性疾患と同様に、PDは興奮毒性からの主要な寄与を伴う慢性炎症性疾患である[237]。炎症性メディエーターと興奮毒性の両方の源はグリア細胞-ミクログリアとアストロサイトであり、ミクログリアは脳免疫興奮毒性の主なメディエーターである。

PDの初期事象の1つは、黒質ニューロン内のミトコンドリア機能の抑制であり、電子輸送チェーンの複合体Iの阻害がそのプロセスの中心である[70,211]。免疫興奮毒性は、部分的には高レベルの一酸化窒素産生を誘発することによってミトコンドリア機能を抑制し、スーパーオキシドと結合して強力ラジカルであるパーオキシナイトライトを蓄積することにつながる。Mythriらは、クルクミンがミトコンドリアへのペルオキシナイトライトの損傷を防ぎ、したがって複合体Iの阻害を防ぐことを示しています[175]。クルクミンはまた、動物のPDモデルとして頻繁に用いられる黒質への6-OHDA損傷から著しく保護することが示されています[273]。さらに、クルクミンはアストロサイト細胞培養におけるモノアミン酸化酵素B（MAO-B）を阻害する[165]。 MAO-B 阻害剤が酸化神経変性から保護します。Rajeswari は、別の PD 動物モデルでクルクミンによる神経保護を実証しました[195] 。ヒトで急速に発症するパーキンソン病を引き起こす神経毒 MPTP を使用して、MPTP 暴露時にクルクミンを与えた動物で黒質および線条体の両方でグルタチオン（GSH）枯渇および脂質過酸化の劇的減少を発見したのです。これらの脳領域における抗酸化酵素、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼの活性の増加も、クルクミン処理に反応して観察された。

クルクミンは、脳の修復も刺激するようです。興奮毒性に対するその保護作用の一部は、脳由来神経栄養因子（BDNF）などのニュートロフィンの放出の増加に二次的なものかもしれない[255]。さらに、成体マウスにクルクミンを投与すると、海馬の歯状回で新たに発生した細胞の数が著しく増加した[124]。後者は、クルクミンが成人の海馬における神経発生を刺激できることを示唆したものであった。軽度TBIモデルを用いた研究は、クルクミンが酸化的損傷を劇的に減少させ、外傷によって変化した脳修復因子（脳由来神経栄養因子［BDNF］およびcAMP応答要素結合（CREB））のレベルを正常化したことを示した[265]。 クルクミンはまたTBIによって引き起こされる認知障害に対して保護的であった[265]。

ある興味深い研究において、研究者は、約2歳の雄のSprague-Dawleyラットを使用し、4週間4つの食餌のうちの1つを与え、その後、動物の半分が軽度の流体打撲損傷にさらされた[215]。 食餌は、クルクミン＋飼料または通常の動物飼料だけを含んでいた。各群の動物は、TBIを受ける群と受けない群に分けられた。この研究は、偽のコントロールと負傷した動物の両方が、クルクミンを彼らの餌と一緒に与えたときに海馬のエネルギー生産の有意な上昇を示したことを示した（偽とTBI動物の海馬でそれぞれ158％と130％）。これらの結果は、クルクミンが、損傷のない海馬と損傷した脳の両方で、海馬のATPレベルを保存するように作用するメカニズムを活性化することを示唆している。

クルクミンは、非常に低濃度で強い作用を発揮し、脳への到達が容易なため、他のいくつかの神経保護フラボノイドと同様に、CTE を含む神経変性疾患のリスクを低減する薬剤として大いに期待されています。AD 治療に使用されている多くの薬剤とは異なり、クルクミンは非常に優れた安全性記録を有しています。8000 mg/日という高用量の経口投与が、毒性作用なしにヒトの症例で使用されている[49]。  さらに、クルクミンは、血清および組織コレステロール値の両方を低下させ、神経細胞保護機構（熱ショックタンパク質[HSP]の上昇）を刺激し、ミクログリア活性化を抑制し、ミクログリアからのIL-1β放出を低減し、くも膜下出血による血管攣縮を抑制し、ストロークダメージを低減し、海馬の神経新生を刺激し、抗うつ剤として機能し得る[227,238,250,268,269]。

乾燥粉末の吸収が非効率的なため、特定の油との混合、リン脂質マイクロカプセル化、ナノスケール技術など、クルクミンの腸管吸収を改善するために多くの新しい技術が利用されています。また、クルクミンは静脈内投与することもできます[22]。