ワクチン接種後の炎症性疾患（続き）
考察
ワクチン接種というのは、注射部位や抗原提示細胞（APC）、組織マクロファージである樹状細胞への介入を前提にしている。
マクロファージは、活性化されるとIL-1β、IL-6、TNF-αのような炎症性サイトカインを分泌する。
さらに、免疫担当細胞はサイトカインの最大の供給源の1つであり、身体のほぼすべての組織に移動することができるため、局所微小環境の移動制御因子となる[88]。
サイトカインは、神経伝達物質やホルモンとともに、ユニークな免疫調節機能を持つシグナル伝達分子である。
事実上、それらは神経内分泌の相互作用、神経伝達物質の代謝及び神経可塑性を含むあらゆる生理系に影響を与え、それによって行動及び認知機能に影響することがある[89]。
ワクチンを注射するたびに、炎症性サイトカインが強く発現する。サイトカインは、免疫反応を組織化する上で中心的な役割を担っている [90] 。それらはほとんどの場合、短距離で作用する（IL-1、IL-6、TNFのような例外はある）。
以前の論文[2]で、私たちはワクチン接種と神経炎症の関連性を仮定していました。
すべてのワクチン注射後に発現する末梢性の炎症性サイトカイン（IL-1β、IL-6、TNF-α）は、脳に到達し、ミクログリア活性化の後に神経炎症を引き起こす可能性があるのです。
炎症性サイトカイン、特にTNF-αの上昇は、自閉症児のサイトカインプロファイルに関する研究で報告されている。
IL-1βは、局所的な炎症性カスケードを制御するサイトカインであり、それによって保護免疫と破壊的炎症の間のバランスに影響を与える。ASD児のサブグループは、神経炎症を発症している。
いくつかの死後調査により、ミクログリアの活性化と神経炎症が確認されている。
最近の研究では、ASDの脳組織にアルミニウムが存在することが示されている。アルミニウムはミクログリア細胞にも見出された [91] 。ワクチンからのアルミニウムは、脳を含む多くの臓器に再分配され、そこで蓄積される。
それぞれのワクチンによって、この組織には異なるレベルのアルミニウムが追加される。アルミニウムは水銀と同様にミクログリアを活性化させ、慢性的な脳の炎症と神経毒性を引き起こす。
ガーダシルとサーバリックスワクチン（図1）にはアルミニウムが含まれており、これがNLRP3インフラマソームを介してカスパーゼ-1酵素を活性化する。
カスパーゼ-1酵素は、プロインターロイキン1βと18を活性型に変換する。IL-18は、IFN-γの産生を決定する。IL-1βは、局所的な炎症カスケードを制御するサイトカインであり、転写因子NF-κBの活性化に寄与している。
サーバリックスアジュバントAS04は、水酸化アルミニウムとMPLを含んでおり、TLR4を刺激する。
ガーダシル4ワクチンは、non-Bコンフォメーションの外来DNAに汚染されており [92]、TLR9を活性化する。
TLRは、アダプタータンパク質であるMyD88を介して作用し、NFκBの活性を増加させ、IL-1β、IL-6、TNF-αの発現と分泌を増加させる（文献は［2］を参照のこと）。
こうして、強い免疫刺激とIL-1β IL-6、TNF-αなどの炎症性サイトカインが強く産生され、産生部位から離れた場所でも影響を与える。
図1. ガーダシルとサーバリックスワクチンにはアルミニウムが含まれており、このアルミニウムがNLRP3インフラマソームを経由して、カスパーゼ-1酵素を活性化させる。カスパーゼ-1酵素は、プロインターロイキン1β（IL-1β）および18を活性型に変換する。TLRはアダプタータンパク質であるMyD88を介して作用し、NF-κBの活性を上昇させることで作用する。IL-1βとToll-like receptor (TLR) 4および9の活性化の両方が、転写因子NF-κBの活性化を決定し、これがIL-1β、IL-6およびTNF-αの発現と分泌を増大させる。
すべてのアジュバントは、168の共通した遺伝子セットを調節し、抗原提示細胞の動員を促進した。アルミニウム粒子は312の遺伝子を調節した[93]。多くのin vitro実験[94]は、アルミニウム粒子がマクロファージのNLRP3インフラマソームを活性化し、次にカスパーゼ1を活性化してインターロイキン（IL-）1β（IL-1β）の産生を引き起こすことを示している。活性化されると、NLRP3などのNod-Like Receptors (NLR) ファミリーのメンバーは、ASC（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD：）およびプロカスパーゼ-1と複合体を形成する。これらの分子によって形成される複合体は、インフラマソームと呼ばれる。NLRP3インフラマソームは、アルミニウム粒子をはじめとする多くの物質によって活性化される。インフラマソーム活性化の原因が何であれ、その結果、活性型カスパーゼ-1が産生され、IL-1β、IL18、IL-33などのIL-1ファミリーの不活性前駆体サイトカインが活性型に変換される [95].
要約すると、ワクチンアジュバントとして注入されたアルミニウム塩は自然免疫細胞（特に樹状細胞）に取り込まれ、NLR（NLRP3）と呼ばれる受容体に作用し、他のタンパク質とともに細胞内の高分子複合体に組織化されて、カスパーゼ-1という酵素を活性化するのである。この酵素は、プロIL-1βとプロIL-18を活性型（IL-1β、IL-18）に変換する。カスパーゼ-1の役割は、プロIL-1βのIL-1βへの変換だけにとどまらず、炎症性サイトカインの分泌に強く影響する。IL1β、IL-1α、IL-6、TNF-α、IL-18およびIFN-γである。IL-1は、炎症反応や免疫反応の主要な制御因子である。IL-1は、そのタイプI受容体を通じて、核因子κ-軽鎖切断酵素（NF-κB）誘導キナーゼ（NIK）および3つの異なるマイトジェン活性化タンパク質（MAP）キナーゼカスケードを含む特定のタンパク質キナーゼを活性化させる。これらは、NF-κB、AP1、CREBを含む多くの転写因子を調節し、それぞれが、炎症反応の中心となる多数の即時型遺伝子を調節する[96]。したがって、ワクチンの各注射は、炎症性反応を生じさせる。ワクチン抗原（現在ワクチンに含まれている量）に対する免疫反応は、アジュバントによって産生される炎症反応なしには不可能である。
図2では、常にアルミニウムの作用機構が表されていますが、新しい抗髄膜炎菌Bワクチンは、TLR- 2と4の活性化を生じさせます。OMVベシクルには、TLR2を活性化するリポタンパク質と、TLR4を活性化するLPSが含まれています。末梢性の炎症性サイトカインの強い産生は、ミクログリアの活性化と神経炎症を引き起こす可能性がある。
図2. アルミニウムの作用機序は常に表現されているが、新しい抗髄膜炎菌Bワクチンは、TLR- 2と4の活性化をもたらす。OMV小胞には、TLR-2を活性化するリポタンパク質と、TLR-4を活性化するLPSが含まれている。末梢性の炎症性サイトカインが強く産生され、ミクログリアの活性化や神経炎を引き起こすことが可能である。
図3の右側では、ワクチン注射後に発現した末梢性炎症性サイトカインが脳に到達し、神経炎症とは別に、HPVワクチンの場合のようにワクチン接種後炎症症候群[97]を引き起こす可能性があることがわかると思います。神経炎症が存在する場合、自己免疫反応と神経変性が続く可能性がある。末梢性サイトカインは、プライミングされたミクログリアと、神経炎症に参加する炎症表現型M1を産生することができる。神経炎症は、炎症性サイトカインの産生を増加させ、アストロサイトを活性化し、酸化ストレスを生じさせ、脳内のプロスタグランジンの産生を増加させる。酸化ストレスとアストロサイトの活性化は、BBBの破裂を引き起こし、Tリンパ球とBリンパ球の脳への侵入を容易にする。また、酸化ストレスは自己抗原の損傷を引き起こし、自己免疫や神経変性疾患を引き起こす可能性がある。
図3. ワクチン注射後に発現した末梢性炎症性サイトカインは脳に到達し、神経炎症とは別に、HPVワクチンのようにワクチン接種後の炎症性症候群を引き起こす可能性がある。
ワクチンと痛みの関係については、HPVワクチンの注射による炎症反応が、共通のサイトカイン基質のもとで、CRPSⅠ型の炎症プロファイルと同一であることが明らかになっています。確かに、個人の素因やその他の可能性のある干渉因子が、HPVワクチン注射後に高レベルの炎症性サイトカインを発現しながら、病気になるべき人とそうでない人を決定しています[2]。明らかなように、HPVワクチンの場合、痛みは最初は炎症性サイトカイン（IL-1β、IL-6、TNF-αなど）の強力な産生によって引き起こされ、その後、CNSにおける神経炎症の徴候（IL-1βやIL-6などのCSF中のサイトカインの上昇）に伴う末梢および中枢の感作の現象が起こります。
図4は、HPVワクチン接種後、一部の女児において神経炎を引き起こす可能性のある2つのメカニズム（血行性および神経性）を示しています。
図4. HPVワクチンの注射は、ミクログリアの活性化と神経炎症を引き起こす可能性がある。炎症性サイトカイン（IL-1β、IL-6、TNF-αなど）の強い発現は、血液を介して、あるいは侵害受容器を介してミクログリアを活性化し、脊髄のミクログリアとアストロサイトが活性化される。ミクログリアの二重の活性化経路は、神経炎を引き起こす可能性がある。
最後に、図5は、HPVワクチン注射後に産生されるサイトカインに対する侵害受容器の異常反応が、慢性疼痛に見られる末梢および中枢の感作現象。すなわち、日本でHPVワクチンの有害事象として報告されたCRPS type Iの症状や徴候を引き起こす可能性があることを示している。
図5. HPVワクチン注射後に産生されるサイトカインに対する侵害受容器の反応異常が、末梢性・中枢性の感作現象を引き起こす可能性がある。この新しい病態は、慢性疼痛のメカニズムを説明し、それに伴う症状を生じさせる。
結論
神経系と免疫系の間には広範な情報伝達ラインが存在し、これが神経炎症の根底にある基本原理を表している。脳における免疫記憶は、神経病理学の重要な修正因子である。全身性の炎症は、脳に伝達するシグナルを発生させ、代謝や行動に変化をもたらし、ミクログリアは炎症促進型の表現型になる。免疫学的刷り込みは2つのタイプに区別できる。訓練と耐性である。これらはエピジェネティックに媒介され、それぞれその後の炎症を増強または抑制する。
ここで紹介する分子メカニズムは、ワクチン接種後に発現する末梢性サイトカインが、免疫原性背景と自然免疫記憶によってミクログリア活性化後に、一部の被験者で神経炎を引き起こすことを示すものである。ミクログリアの活性化とそれに続く神経炎症がもたらす影響は、年齢によって多様である。生後2年未満ではASDの発症に寄与し（ASDの一部の被験者では神経炎症と脳内アルミニウム蓄積が見られる）、一方、HPVワクチンを接種した女児では異なる神経症状が生じることがある。実際、HPVワクチン注射後に発現する炎症性サイトカインは、神経炎症と慢性疼痛を引き起こす可能性があり、前述のサイトカインは、慢性疼痛と神経炎症が実質的に常に存在するワクチン接種後の炎症症候群を作り出すことができると仮定している。
書籍「The HPV vaccine on trial」[98]で言及されているすべての少女において、慢性疼痛は常に存在し、非常に衰弱した状態である。さらに、多くの少女が、精神症状や運動症状を伴う中枢性感作の徴候や症状を呈している（表1）。最後に，日本人女児では，ヒトパピローマウイルスワクチン接種時期が，ワクチン接種後の特異な症状（慢性局所疼痛症候群，ワクチン接種者の自律神経・認知機能障害などの症状）の発現時期とかなり重なっていた。
表1. 中枢性感作によって生じる症状と徴候（Smith, 2010）
| 中枢性感作 | ダウンレギュレーションの悪性プロセス、痛みはますます痛みを増し、自律的になります。 |
| 影響 | |
| 二次痛覚過敏 | 閾値の低下、過敏症、知覚異常、しびれ。 |
| 作用機序の影響 | 異痛症 |
| 交感神経系 | 自律神経不全、持続的な活動亢進、ストレスに対する逆説的な反応低下、心理的問題。 |
| 自律神経の影響 | 水分過剰、覚醒/非覚醒、局所変化、神経原性浮腫、温度変化、痛覚減退、ストレス誘発性痛覚過敏の発現、血管変化、栄養変化、毛髪および爪の障害 |
| 運動の影響 | 小さな動作の開始、維持、および精度の困難さ。脱力感、ジストニア、可動域減少、振戦、痙攣、ミオクロニー発作/ジャーク、ネグレクト様症候群、複合性局所疼痛症候群（CRPS）の病態生理 |
| 全身への影響 | 睡眠障害、疲労、概日リズムの乱れ、付加的疼痛症候群の発症、病的行動 |
| 心理的影響 | 恐怖、怒り、社会的ログイン、疼痛行動、意欲、無力感、抑うつ、痛みへのこだわり、身体自己 |
この論文で、我々は、[99]が発表した疫学的観察結果を分子生物学的に説明し、少女たちの有害事象が示す症状には、分子的根拠と科学界によく知られた臨床実体（CRPS type I、中枢性感作）があることを示しました。
表1を読むと、否定派の科学者の主張が崩れる。なぜなら、これらのHPVワクチンの副作用に苦しむ少女たちには、図4と図5で私たちが説明した分子メカニズムで、これらの注射によって生じる中枢性感作（100）のすべての症状が起きているからである。
神経疾患における炎症性サイトカインの役割をさらに確認するために、関連する炎症性サイトカインを伴ういくつかの神経学的症候群を（表2）に示す。病的疼痛（100）、末梢神経障害性疼痛（101）、痛覚過敏（102）、CRPS（103、104、105）、慢性疲労（106、107）、CFS/ME（108、109）、体位性頻脈症候群（110、111）である。
表2. 神経学的臨床症候群と炎症性サイトカイン
（機械翻訳で訳しました。あとで修正します）
